NITD 609 una nueva espiroindolona antimalárica. La revista Science en su número de 3 de septiembre publica un trabajo interesantísimo que abunda en lo ya publicado (Yeung, B.K. et 23 al. (2010) J.Med.Chem,53(14):5155-64) sobre la eficacia antimalárica de las spirotetrahidro-carbolinas ( spiroindolonas). Se trata en este caso de la molécula optimizada NITD 609 enantiómero activo, identificado por el Instituto Genómico de la Fundación de Investigación de Novartis (San Diego, California), ahora desarrollado en un trabajo multicéntrico.
Rottman, M. et al. 26 (2010). Spiroindolones, a Potent Compound class for the Treatment of Malaria. Science , 329: 1175-1180, describen la historia del cribado, la identificación y optimización de la molécula, así como los estudios de actividad parasitológica, farmacología integral, toxicidad, macrodiana afectada y el futuro establecimiento de resistencias. Parasitológicamente NITD 609 es activa in vitro ex vivo, sobre Plasmodium falcipoarum, in vivo sobre P.berghei ,así como sobre aislamientos directos de P.falciparum y P.vivax procedentes de personas infectadas en áreas con multirresistencias.
Sólo artemeter es ligeramente más activo. Actúa frente a todas las fases del ciclo eritrocítico: anillos, trofozoitos y esquizontes, inhibiendo la síntesis proteica.
Las características farmacocinéticas, tanto por vía oral como intravenosa arrojan una biodisponibilidad del 100% con volumen de distribución moderado, bajo tiempo de aclarado total y larga vida media. Estas propiedades hacen que la molécula pueda emplearse como dosis única diaria. Cumple las características necesarias en un antimalárico: a) eficaca frente a cepas resistentes de las especies causantes de paludismo; b) ausencia de citotoxicidad, cardiotoxicidad y genotoxicidad; c) propiedades farmacocinéticas susceptibles de su empleo como dosis única diaria en el tratamiento de una malaria. Por otra parte, el establecimiento experimental de resistencia al fármaco, de lenta aparición, implica modificaciones en un solo gen, Pf atp4 y su enzima PfATP4 una ATPasa del tipo P, posible transportadora de iones divalentes.
En conclusión, las características preclínicas y farmacológicas de esta espiroindolona, con mecanismo de actuación distinto a los restantes antimaláricos, aconsejan elevar su desarrollo a los consabidos ensayos clínicos humanos. Estamos a las puertas de un nuevo fármaco antipalúdico.
La molécula, conocida ahora como la 609 del National Institut for Tropical Diseases (NITD 609 ) es una de la 200 sintetizadas a partir de una espirotetrahidro beta-carbolina cabeza de serie, seleccionada entre 17 familias moleculares no tóxicas con actividad a concentraciones submicromolares. Estas moléculas se hallaron tras el cribado de unas 12.000 de origen natural o de síntesis a partir de ellas.
El trabajo mencionado es un esfuerzo multicéntrico, de aquí sus 27 firmantes y numerosos grupos colaboradores mencionados en los agradecimientos. Es el esfuerzo conjunto del Instituto Suizo de medicina tropical (NITD), el Instituto de investigación Scripps, la Novartis Resear Fundation, el Novartis Institut for Tropical Diseases, además de universidades en Europa, USA y Singapur. Así mismo se nutrió de ayudas múltiples: MMV 2009 ( medicine for malaria venture), la Wellcome Trust, la fundación W.M.Keck, las agencias americanas NIH y NAID así como la Agencia del Gobierno de Singapur A*STAR (Agency for Science, Technology and Resear).