Las leishmaniosis son una de las enfermedades olvidadas con menores y menos asequibles recursos terapéuticos- Las 8-aminoquinolinas de farmacodinamia dilatada, además de posibles quimioprofilácticos del paludismo son también eficaces contra promastigotes de Leishmania- Un trabajo reciente profundiza en el mecanismo mitocondrial de acción de este antipalúdico, un nuevo fármaco de acción dual. El trabajo, al desentrañar el mecanismo de acción del fármaco frente a Leishmania proporciona una nueva herramienta de optimización de la síntesis de nuevas moléculas 8-aminoquinolinas leishmanicidas.
En un trabajo reciente ( Carvalho L, Luque-Ortega JR, López-Martín C, Castanys S, Rivas L, Gamarro F. The 8-aminoquinoline analogue sitamaquine causes oxidative stress in Leishmania donovani promastigotes by targeting succinate dehydrogenase. Antimicrob Agents Chemother, 54(12): 5344-5351) investigadores jóvenes del CSIC respectivamente de Madrid ( Instituto de Biología Celular) y Granada ( Instituto López Neyra de Parasitología) describen el posible modo de acción del antimalárico Tafeoquina(TQ) frente a promastigotes de Leishmania. Parece que TQ perjudica el metabolismo bioenergético de los promastigotes causando una caída rápida del ATP intracelular sin alterar la permeabilidad de la membrana plasmática. La disfunción mitocondrial se produce por inhibición de la citocromo-reductasa C ( complejo respiratorio III) con la concomitante disminución del consumo de oxígeno y despolarización del potencial de membrana. Esta circunstancia inducida se acompañó de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y elevación del Ca++ intracelular, junto con fragmentación de ADN mitocondrial. Consecuentemente con estos datos, proponen que la TQ ocasiona en los promastigotes de Leishmania un proceso semejante a la muerte celular por apoptosis.
Las 8-aminoquinolinas fueron sintetizadas a partir del éxito de la actividad antipalúdica del azul de metileno – una anilina que teñía a los parásitos causantes de la malaria y que como pensó Paul Ehrlich, administrada a los enfermos palúdicos iba a fijarse específicamente en los parásitos destruyéndolos. Así se comprobó y el azul de metileno fue la primera molécula de síntesis activa frente a la malaria, para la que otras moléculas definidas – alcaloides de origen natural ( quinina y quinidina) – eran también activas. Su eficacia terapéutica aumentó extraordinariamente cuando se incorporó el grupo “dialquil amino alquil” en posición 4 en la quinolina base surgiendo la cloroquina y nivaquina, o en posición 8, la primaquina, que aunque menos activa en la esquizogonia – división múltiple por gemación externa – hemática, si era eficaz frente a la previa esquizogonia hepática, además de gametocida. Su uso quedó restringido al tratamiento de raíz de las tercianas benignas que recidivan desde fases durmientes en el hígado ( hipnozoitos). A pesar de actuar eficazmente frente al comienzo de la infección, no se puede emplear como profiláctico ya que tiene una vida media de sólo horas. Buscando una mejor farmacodinamia y por ello un buen quimioprofiláctico de la malaria se han ido sintetizando otras 8-aminoquinolinas, encontrándose que la tafenoquina, que conserva su acción esquizonticida hepática tiene una vida media de días por lo que está sometida al proceso de ensayo clínico de tipo II y III como futuro quimiorofiláctico de la malaria, utilísimo para las visitas cortas a las áres endémicas de paludismo.
Se conocía bien que la diana terapéutica de las 8-aminoquinolinas era la mitocondria del parásito, una mitocondria que procede, como otro de sus orgánulos, el apicoplasto, del alga roja microscópica esclavizada por el protista ancestro de los apicomplejos actuales a los que pertenece Plasmodium. Lo notorio es que también actua sobre una porción del metabolismo de las mitocondrias de Leishmania, un protista muy alejado filogénicamente de Plasmodium, pero que también tuvo un origen simbiótico, en este caso, en los euglenodeos primitivos por esclavismo de un alga unicelular verde.
El trabajo que comentamos desentraña el mecanismo íntimo de actuación de la tafenoquina sobre los promastigotes. Es un trabajo lleno de sugerencias, recomendable. Un paso mas que ampliará el espectro de los fármacos antileishmánicos.