Es muy estimulante el hecho de que se haya generado un gran interés en la lucha contra la infección tanto en centros estatales como en la industria farmacéutica. En los EE.UU. el español Antoni Ribas, de la UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, como Presidente electo de la American Association for Cancer Research encabeza la denominada AACR COVID-19 and Cancer Task Force, equipo compuesto por él y otros 17 científicos provenientes tanto de la industria como de universidades. Este grupo, que habitualmente está orientado a la investigación del cáncer deja de lado ésta y va a dedicar su esfuerzo conjunto, en exclusiva, a la lucha contra el virus mientras dure la epidemia. Adicionalmente, el pasado abril, Gilead, Novartis, Schrödinger Pharma, Takeda y WuXi Pharma han decidido embarcarse en una investigación conjunta, compartiendo recursos, ideas y datos. Esta unión es sin ánimo de lucro, es decir filantrópica, ya que los descubrimientos que consigan los harán de dominio público; el acuerdo durará mientras la pandemia esté vigente.
Todo esto apunta a que la terapia-prevención vendrá, como siempre, de la mano de los científicos y por supuesto, más tarde o más temprano, se conseguirá el éxito. Obviamente, ayudará la experiencia adquirida con otros virus, como el SARS y el MERS.
En cuanto a la enfermedad, además de la tos, fiebre, el dolor muscular y dificultad para respirar que es la sintomatología más importante, el COVID-19 tiene algunas peculiaridades un tanto intrigantes que merece la pena recalcar. En primer lugar la pérdida del sentido del olfato (hiposmia), del gusto (ageustia) o de ambos, así como los delirios y el estado de confusión en ancianos, que se ha utilizado como una señal de alarma. El fenómeno parece indicar una cierta interacción con las neuronas como, por ejemplo, a través de los receptores ACE2 (enzima convertidora de angiotensina). De hecho, en el líquido cefalorraquídeo de los enfermos se ha encontrado el virus, lo que podría explicar estos efectos. En pacientes graves aparecen temblores y convulsiones que, junto a la cefalea y la mialgia, son características de la afectación del Sistema Nervioso Central, lo que dar lugar a edema cerebral y puede ser causa del óbito, antes incluso que el producido por las causas respiratorias. Aunque no está demostrado, todavía, la vía de entrada al cerebro podría ser el bulbo olfatorio.
Otro síntoma, aunque este no exclusivo del coronavirus, es la aparición de un tipo de rash en las extremidades que recuerda el aspecto de los sabañones o de la congelación en los dedos, siendo más típico en los afectados jóvenes por la enfermedad que en los mayores.
Un aspecto absolutamente llamativo es el de la hipoxia. Muchos enfermos, sobre todo en fases terminales, presentan una concentración de oxígeno en sangre por debajo del 50%, pero sin embargo no manifiestan disnea o ahogo al hablar. Sin embargo, a las pocas horas se produce el fallecimiento. Será necesario una investigación profunda de esta patología para poder entender sus causas, totalmente anómalas.
La formación de coágulos sanguíneos es bastante general entre los infectados, sobre todo en pacientes jóvenes que nunca habían padecido trastornos circulatorios, siendo comunes la aparición de apoplejías trombóticas. Para evitarlo se trata a los enfermos tempranamente con heparina de bajo peso molecular.
Uno de los problemas que afecta a los más pequeños es el denominado síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico, cuyo perfil simula el de la enfermedad de Kawasaki, una inflamación de los vasos sanguíneos, acompañada de rashes, fiebre, ganglios linfáticos inflamados y, a veces, complicaciones cardiacas. Afortunadamente el número de niños que caen con la dolencia es muy bajo y, si se aborda pronto el tratamiento, se resuelve sin apenas secuelas.
Otra manifestación importante es la que se relaciona con el sistema gastrointestinal. Más del 30% de los afectados presentan diarrea, náuseas y pérdida de apetito. También aquí están implicados los receptores ACE2 y la proteasa TMPRSS2 (proteasa transmembrana de serina 2) muy abundantes en las células del sistema digestivo y a través de las cuales se produce la entrada del virus. Dado que ambos receptores, junto a otros partícipes, están universalmente distribuidos en el organismo, la enfermedad presenta tantos aspectos poliédricos como hemos comentado.
Finalmente, no podemos olvidar en estos comentarios el grave problema de la tormenta inmunitaria que aparece en los casos graves, en la que están implicadas las interleucinas, el TNF-alfa, el dímero D, la ferritina y la proteína C reactiva. Esto ha justificado el empleo temprano de los corticoides y de los anticuerpos monoclonales antiinflamatorios.
Como conclusión, diremos que el espectro farmacológico del tratamiento abarca los campos de los fármacos antivirales, los inhibidores de ciertas enzimas, la interferencia con el glucano, que se une a la espícula y apantalla la acción inmunológica, y los anticuerpos monoclonales.
En un trabajo que describe la interacción con proteínas humanas, D.E. Gordon et al. (2020) citan 69 fármacos aprobados o en vía de registro por la FDA que han mostrado algún tipo de actividad para el tratamiento de la pandemia. La variación estructural es enorme así como sus aplicaciones prínceps, pues van desde el neuroléptico Haloperidol, al anticonvulsivante Ácido Valproico o a un inhibidor del rechazo en trasplantes, como la Rapamicina. Aunque no la citan, el antihelmíntico-antiparasitario Ivermectina también ha resultado con cierta eficacia. En cuanto a los antivíricos, el Remdesivir, diseñado contra el Ebola, de Gilead es de lo más prometedor. Otro fármaco interesante es el Ruxolitinib (Jakavi®) de Novartis contra la tormenta de citosinas, está ahora en fase III para su nueva indicación. Sin embargo, el autor se queda con la sospecha de que la Talidomida, que no se cita, podría ser un magnífico candidato para ensayar en la clínica como inhibidora de la ‘tormenta’ inflamatoria.
En cualquier caso, la vacuna anti COVID-2, sobre la que en nuestro país se está haciendo un gran esfuerzo de búsqueda por diversos grupos, como ya ha sido citado en las publicaciones de nuestra Academia, será sin duda la solución del problema.
Referencia
Gordon, David E. et als. A SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map Reveals Drug Targets and Potential Drug-Repurposing. Nature (2020): doi: 10.1038/s41586-020-2286-9
Miguel Fernández Braña
Académico correspondiente de la RANF
