El silicio, ese gran desconocido
lunes , 20 de julio de 2020
El silicio, ese gran desconocido
Vuelvo a viajar por mapas ignorados.
Más de una vez recordaré tu casa
‘La brújula loca’
Torcuato Luca de Tena
Escribir del silicio sin ser experto en Químico-Física no deja de ser un atrevimiento en un ‘Noticiero Semanal Académico de la Real Academia Nacional de Farmacia’. Sin embargo, la investigación en el campo de la Nutrición y en particular de la Nutrición Funcional, ha deparado al grupo de investigación AFUSAN (acrónimo de ALimentación FUncional, SAlud y Nutrición) de la Universidad Complutense, que dirijo, una visión plural de lo que este elemento, relativamente desconocido, puede suponer en nuestras vidas, modulando muchos de los mecanismos fisiológicos que la posibilitan.
Aunque el silicio presenta amplísimas aplicaciones que no trataré en este ‘Noticiero…’, no quisiera dejar de hacer una brevísima mención de que el silicio, aparte de tener un papel esencial en la fabricación de vidrio, barnices, esmaltes, cementos, porcelanas, siliconas, etc.; ha marcado un hito en la tecnología actual ya que forma parte obligada de ‘chips’ y otros componentes electrónicos que han implicado que el silicio (y los minerales de los que forma parte obligada) hayan sido los más utilizados en la historia de la humanidad. Baste comentar que, hasta la fecha, se han construido con silicio trillones de componentes utilizados en equipos informáticos, que a las últimas décadas del siglo XX y primeras del XXI se las ha denominado ‘Silicon Age’ y que uno los lugares más emblemáticos en el campo de la informática e investigación en el mundo recibe el nombre de ‘the Silicon Valley’. No solo eso, se trabaja activamente con componentes de silicio y técnicas de inteligencia artificial muy sofisticadas basadas, entre otras cosas, en programas y estrategias de ajedrez (Sistema Alphafold) para predecir la estructura en tres dimensiones de las proteínas, y resolver la complejidad que supone conocer el número de maneras en que las proteínas se pueden plegar en 3D para poder relacionar estructura con función y, en caso de patologías, acelerar el hallazgo de formas de controlar a los agentes patológicos, como al SARS-COV-2/COVID-19. También recordar que este elemento químico juega un papel señorial en la investigación que realizan algunos Excmos. Académicos de esta Real Corporación, formando parte de nanosistemas meso-porosos polivalentes para aplicaciones en diferentes campos de la salud.
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Según RAE, el silicio (del latín cient. ‘silicium’ y este del lat. ‘sílex, –icis’ sílice y el lat. cient. ‘–ium, –io’) con símbolo químico Si, es un elemento metaloide, por sus características intermedias entre los metales y los no metales, de número atómico 14, con peso atómico aproximado 28, situado en el grupo XIV (familia del carbono) de la tabla periódica junto al carbono, germanio, estaño y plomo. Es un átomo estructuralmente rígido, con cuatro electrones de valencia, por lo que posee propiedades comunes al carbono. Es el séptimo elemento más abundante en el Universo y el segundo más abundante en la corteza terrestre (aproximadamente el 26% de la masa total de la misma, frente al 45% del oxígeno).
Fue descubierto en 1824 por el químico suizo Jöns Jacob Berzelius. Previamente, en 1800, Humphry Davy, a diferencia con Lavoisier, postuló que se trataba de un elemento y no de un compuesto. En 1811, Gay Lussac y Lois-Jacques Thénard llegaron a obtener una forma impura de silicio. En 1854 Henry Deville consiguió accidentalmente obtener silicio en estado cristalino, al tratar con agua el siliciuro de aluminio, que previamente había obtenido al realizar la electrolisis de una muestra impura de cloruro de aluminio y sodio. En su estado elemental está constituida por un polvo marrón; mientras que la forma cristalina tiene una apariencia gris metálica. El silicio presenta varios isótopos, tanto naturales como artificiales. El más abundante es el Si-28, que es natural y estable. El nombre actual ‘silicon’ (en inglés) se lo dio el químico escoces Thomas Thomson utilizando una mezcla de las palabras silicium y carbón.
Al igual que el carbono, el silicio se combina con cuatro átomos de hidrógeno para forma silanos (SiH4), equivalentes a alcanos o hidrocarburos (CH4). Asimismo, existen numerosas formas de silanos como acetoxisilanos, alcosisilanos, aminosilamos etc., con estructuras químicas análogas a las del carbono, lo que le confiere al Si y sus compuestos cierta oportunidad en llegar a ser la base de ‘seres vivos’, aunque esto no deja de ser puramente especulativo. No obstante existen grandes diferencias entre la química del Si y la del C, debidas fundamentalmente a su menor electronegatividad y a su mayor peso atómico. Esto condiciona que los enlaces Si-Si, a diferencia de los C-C, sean muy débiles e inestables en presencia de agua. El silicio, en su forma elemental, aparece raramente en la Naturaleza debido a su elevada propensión a reaccionar con el oxígeno y el agua. En las combinaciones con oxígeno forma uniones tipo siloxano (Si-O-Si) con gran estabilidad, y se encuentra fundamentalmente como sílice y silicatos muy extendidos formando parte de la arena y las rocas. También se encuentra en los organismos vivos, formando parte del exo-esqueleto de las diatomeas y esponjas silícicas, así como los huesos de los animales superiores.
En conjunto puede afirmarse que, debido a la gran variedad de estructuras que puede formar el silicio, se desconocen muchos aspectos de su solubilidad en agua y en medios biológicos y por tanto de su biodisponibilidad para los seres vivos, lo que ha retrasado enormemente la investigación sobre sus efectos beneficiosos para la salud.
Consumo de silicio
Aunque existe evidencia de que la ingesta de silicio puede ejercer efectos beneficiosos sobre la salud, aún no se han definido sus ingestas de referencia. Se ha sugerido una dosis diaria mayor de 20-30 mg para un adulto de 70 kg. La tabla 1 refiere algunos aspectos centrales referentes a ingestas adecuadas de Si y toxicidad, así como de las fuentes dietéticas con mayor contenido de silicio.
Tabla 1. Ingestas de referencia, cinética y metabolismo, deficiencia y toxicidad y principales funciones del silicio
IA, Ingesta adecuada; DRI, ingestas dietéticas de referencia; CVD, enfermedades cardiovasculares. El número de asteriscos y cruces sugiere el grado de evidencia científica en humanos y en estudios preclínicos, respectivamente.
El silicio y sus beneficios potenciales sobre la salud
En las últimas décadas se ha elevado, de manera relevante, el interés por dilucidar los efectos saludables y el potencial terapéutico de las diferentes formas biodisponibles de Si; no obstante, se desconocen muchos de los mecanismos implicados. En la tabla 1 se resumen algunos aspectos relevantes del Si en la salud.
Los principales efectos contrastados del Si están relacionados con la mineralización ósea, disminución del riesgo de enfermedades cardiovasculares (CVD) y de enfermedades neurodegenerativas. También, se ha sugerido el papel del Si en la prevención del envejecimiento de la piel. Los posibles mecanismos implicados son muy variados: a) inducción de la síntesis de osteocalcina y de actividad fosfatasa alcalina en osteoblastos, lo que se traduce en formación ósea; b) producción de colágeno y glucosaminoglicanos a nivel de la piel y faneras; c) aumento de neutrófilos, células natural killer (NK) y linfocitos T; d) inhibición de mecanismos proapoptóticos, inflamatorios y antioxidantes; e) modulación del metabolismo lipoproteico, etc. No obstante, me centraré solo en la relación del Si con los marcadores de riesgo cardiovascular, en la protección frente a hígado graso no alcohólico y en la protección a nivel del sistema nervioso.
Reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares y de síndrome metabólico
La relación entre Si y enfermedades vasculares tiene su origen en asociaciones epidemiológicas, dada la reducción de la prevalencia de enfermedad cardiovascular (ECV) en zonas donde el contenido de Si y otros minerales en las aguas de abastecimiento era más elevado.
La edad es uno de los grandes factores de ECV no modificables, habiéndose señalado reducciones en la concentración de Si al envejecer. En el tejido conectivo y elástico y en la aorta y otras grandes arterias, existen elevadas cantidades de Si. En la génesis de la aterosclerosis, particularmente en la evolución de estría grasa a placa fibrosa, se ha detectado un descenso de los niveles de Si en la pared arterial, lo cual parece sugerir que la deficiencia de Si causa un debilitamiento inherente de las pared del vaso sanguíneo, o viceversa, que la remodelación del vaso sanguíneo, implica pérdidas de Si.
Estudios en animales de experimentación señalan que la suplementación de una dieta aterogénica suplementada con Si evita la modificación de los niveles de lípidos totales, colesterol, triglicéridos, ácidos grasos libres y fosfolípidos así como de las lipoproteínas VLDL, LDL y que su administración, tanto por vía oral como intravenosa, junto a dieta aterogénica, reduce el número de placas y su contenido lipídico. También se ha sugerido que el Si preserva la arquitectura elástica de los vasos, modula la dilatación endotelial de anillos de aorta ejercida por relajantes endoteliales y la respuesta del músculo liso a óxido nítrico.
El grupo AFUSAN ha investigado en ratas de más de 1 año de edad (equivalente a unos 60 años en humanos) sobre la inducción mediante dieta de hígado graso no alcohólico (NAFLD) y en la su evolución a esteatohepatitis no alcohólica (NASH), y su relación con las alteraciones lipoproteicas. Para ello utilizó como vector dietético restructurados cárnicos conteniendo Si. Dicha matriz alimenticia se empleó por el elevado consumo actual de carne en países occidentales y la diversidad de productos cárnicos que están comercializados. La adición de ingredientes bioactivos consigue no sólo aportar a la carne propiedades nutricionales que no tiene, sino contrarrestar alguno de los efectos nocivos asociados a su consumo, asegurando una administración temprana de Si.
La inclusión de silicio como ingrediente funcional en la dieta enriquecida en ácidos grasos saturados y colesterol promovió una mejora significativa de muchos marcadores relacionados con el síndrome metabólico. La evaluación histológica del hígado de las ratas que recibieron carne con Si puso de manifiesto un descenso significativo del índice NAS (basado en la presencia de infiltración grasa, inflamación y fibrosis), evitando incluso la progresión de NAFLD a NASH en un 25% de los animales que se mantienen en niveles 3-4 sobre 8 de índice NAS (figura 1).
Figura 1. Cortes histológicos del hígado de ratas Wistar de 1 año de edad (Hematoxilina-eosina). C, ratas control alimentadas con dieta con alto contenido de grasa saturada a la que se incorporó un cárnico control; Chol-C, ratas alimentadas con una dieta con alto contenido de grasa saturada y colesterol a la que se incorporó un cárnico control; Chol-Si, ratas alimentadas con una dieta con alto contenido de grasa saturada y colesterol a la que se incorporó un cárnico enriquecido en silicio. Obsérvese la infiltración y balonización grasa y la infiltración leucocitaria en las ratas Chol-C. En La escala 0 a 8 de colores los valores 0 a 2, señalan animales con hígado graso no alcohólico (NAFLD); 3 y 4, animales borderline y 5-8 animales con NASH. El 8 implica el grado mayor de esteatohepatitis (NASH).
Varios mecanismos parecen participar en el efecto hepatoprotector del silicio: a) efecto hipocolesterolemiante e hipotrigliceridemiante, normalizador de la composición de lipoproteínas plasmáticos (VLDL) similares a los de las ratas que no habían consumido colesterol en su dieta; b) incremento de la expresión del receptor apoB100/E LDL y reducción de la oxidación de las VLDL; c) mejora del estatus antioxidante: eleva una actividad arilesterasa a nivel hepático; incrementa la expresión de Nrf2 y, por consiguiente, la expresión y actividad de SOD, que garantiza la conversión del anión O2˙- en H2O2 y la de otros enzimas antioxidantes que eliminan el H2O2, tanto el generado por la célula como el procedente del O2˙-; d) disminuye la apoptosis (según niveles de caspasa 3 10-kDa) tanto a través de la vía intrínseca, con niveles más altos de citocromo c en el interior de la mitocondria y más bajos de AIF en el citosol y menor activación de la caspasa 9, como de la vía extrínseca con niveles más bajos de caspasa 8 activa.
Estos resultados son relevantes ya que, hasta la fecha, no existen fármacos específicos para frenar la transición de NAFLD a NASH. El consumo de un cárnico funcional enriquecido en silicio puede, por tanto, considerarse como una buena estrategia nutricional en el tratamiento de pacientes con NAFLD ya que el silicio ejerce su efecto hepatoprotector principalmente por cuatro mecanismos: hipocolesterolemiante, hipotrigliceridemiante, antiapoptótico y antioxidante.
El Si también parece tener efectos beneficiosos en relación a la diabetes mellitus. La administración de Si en ratas BB propensas a síndrome metabólico inhibió casi por completo el desarrollo de diabetes, muy posiblemente relacionado con un descenso en la infiltración de macrófagos en los islotes de Langerhans. El grupo AFUSAN ha encontrado que la administración de Si orgánico en ratas sanas reduce la trigliceridemia y glucemia postprandial, a través de inhibir a la enzima α-glucosidasa y de disminuir los niveles del transportador SGLT1.
Silicio y neuroprotección
La patogénesis molecular de la enfermedad de Alzheimer incluye muchos factores de riesgo entre los que destacan la deposición extracelular de pétido β-amiloide, la acumulación intracelular de ovillos neurofibrilares, daño por estrés oxidativo, y activación de la cascada inflamatoria. Aunque continúa siendo objeto de debate, el aluminio (Al) parece jugar un papel crucial en la oligomerización del péptido β-amiloide aumentando su concentración en el cerebro de pacientes de Alzheimer y Parkinson; también parece afectar negativamente a los niveles de acetilcolina cortical en los pacientes de Alzheimer.
El efecto neuroprotector del Si ha sido ampliamente estudiado, pero siempre ligado a su capacidad para disminuir los niveles de Al en el organismo. Entre los mecanismos mejor definidos se encuentran que el Si, al formar aluminosilicatos, frenaría la absorción intestinal del Al y/o aumentaría su excreción, evitando así la deposición, acumulación y reactividad del Al dentro del cerebro. Aunque el Al ‘per se’ no es formador de radicales libres, en presencia de metales prooxidantes o radicales libres origina un radical aluminio superóxido semireducido (AlO22+) altamente reactivo. La administración intraperitoneal de Si, a niveles similares a los aportados en nutrición parenteral, reduce los efectos lesivos del incremento de lipoperóxidos en el cerebro de ratas debido a la exposición crónica a Al. El mecanismo protector sugerido es a través de la formación de hidroxialuminosilicatos a nivel cerebral.
Hace más de una década miembros de AFUSAN demostraron, en ratones, en un estudio a largo plazo, que el Si como ácido orto-silícico y la cerveza (una bebida rica en Si, tabla 1) afectaron la cinética de absorción digestiva y la eliminación urinaria del Al. Esta nueva cinética fue eficiente reduciendo los depósitos de Al en cerebro en los ratones intoxicados con Al (NO3) que recibieron Si.
El mantenimiento de la homeostasis de los metales de transición juega un importante papel en muchas funciones biológicas (p.ej. mecanismos de defensa antioxidante). Datos del grupo AFUSAN sugieren que el Al puede exacerbar algunos aspectos asociados con las enfermedades neurodegenerativas a través de inducir un desbalance mineral en el cerebro. La intoxicación crónica con Al indujo un desbalance de minerales a nivel cerebral, elevando el estatus prooxidante y reduciendo la capacidad antioxidante cerebral. Cuando esos ratones, intoxicados de forma crónica con Al, recibieron a la vez silicio o cantidades equivalentes de este metaloide en forma de cerveza de baja graduación alcohólica (5% v/v), las acciones prooxidantes y proinflamatorias del Al se redujeron de forma relevante en el cerebro (disminución de los niveles de TBARS y las expresiones de la glutation peroxidasa y del factor de necrosis tumoral alfa; elevación de las expresiones de la superóxido dismutasa y catalasa a niveles similares a los de ratones basales no intoxicados con Al) (figura 2, panel A y B). Estos hallazgos son relevantes, ya que el estrés oxidativo y el aumento de la peroxidación de lípidos en el cerebro son los principales factores que contribuyen al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Figura 2. Modificación del contenido cerebral de algunos minerales en ratones administrados con agua (control) con nitrato de aluminio (Al), con nitrato de aluminio + cerveza (Al+Cerveza) y con nitrato de aluminio más ácido silícico (Al+Si). Panel A: Contenido de Al, Si y TBARS en cerebro, expresión del factor de necrosis tumoral (TNFalfa) y Glutation Peroxidasa (GPx). Panel B: Contenido cerebral de Cu, Fe, Mg, Mn, Zn en cerebro y expresión de catalasa y superóxido dismutasa (SOD). Las concentraciones de los minerales y las expresiones se han relativizado al valor 100 del grupo control (barra negra).
Un estudio pormenorizado del contenido mineral del cerebro de estos ratones intoxicados muestra elevación marcada del contenido de Al, pero también que dicho contenido se reduce en los animales intoxicados con aluminio que recibieron ácido ortosilícico (figura 2, panel A). Una mirada a otros elementos minerales en cerebro (figura 2, panel B) muestra cómo el cobre, el cinc y el manganeso se reducen de manera marcada con intoxicación alumínica (lote aluminio vs. control), y cómo se recuperan, parcial o casi totalmente, en los cerebros de los ratones intoxicados con Al pero que reciben ácido ortosilícico o cerveza. Estos resultados muestran claramente los beneficios en el cerebro del consumo silicio, o en forma de cerveza, para aliviar los efectos nocivos de la exposición al Al.
Sin embargo, la cerveza con alcohol no debe recomendarse a algunos sectores de la población (p.ej. mujeres embarazadas, pacientes con síndrome metabólico, pacientes con hígado graso no alcohólico, pacientes con tratamiento farmacológicos). Por ello, AFUSAN realizó un nuevo estudio sobre la capacidad de la cerveza sin alcohol y sus componentes (silicio y lúpulo) sobre el estado antioxidante e inflamatorio del cerebro, y sobre ciertas funciones cerebrales relacionadas con el comportamiento (curiosidad, motilidad, capacidad de aprendizaje) deterioradas por la intoxicación por Al. Además, se evaluó la capacidad antioxidante ‘in vitro’ y la inhibición de la actividad acetilcolinesterasa de la cerveza sin alcohol y sus dos ingredientes principales, silicio y lúpulo.
Los resultados de esta cerveza sin alcohol en ratas respecto al estatus antioxidante y antiinflamatorio no fueron muy disimilares a los encontrados en ratón con la cerveza con alcohol y sugieren que el silicio debe actuar en todas las especies de forma similar inhibiendo los efectos deletéreos del Al. Respecto a la influencia sobre el comportamiento, se observó que el Si y la cerveza, pero no el lúpulo, redujeron significativamente los efectos negativos causados por la administración de Al en el comportamiento. La evaluación del comportamiento se realizó de acuerdo con una batería de test de comportamiento, donde se evaluó curiosidad, tiempo de inmovilidad, frecuencia de incorporación, índice de defecación, sensibilidad, umbral de dolor y capacidad en natación forzada. La agrupación de los datos mediante un sistema multivariante (MANOVA) descubrió un perfil ‘farmacológico’ similar en los animales intoxicados con Al que recibieron silicio o cerveza sin alcohol que los del grupo control no intoxicado, bastante diferente de lo encontrado en las ratas intoxicadas con Al o en las que recibieron Al más lúpulo.
Figura 3. Efecto de la administración de ácido ortosilicico, lúpulo y cerveza sin alcohol en ratas intoxicadas con nitrato de aluminio. La escala positiva del Global Z-Score señala efectos deletéreos, la negativa efectos protectores sobre el comportamiento. C, ratas controles administradas con agua; Al ratas intoxicadas con Al; A-NABeer, ratas intoxicadas con Al que ingirieron cerveza sin alcohol; Al-Hops, ratas intoxicadas con aluminio administradas con lúpulo y Al-Si, ratas intoxicadas con aluminio que ingirieron ácido ortosilícico.
Investigaciones recientes sugieren que el aluminio interactúa con el sistema colinérgico, actuando como una colinotoxina e interfiriendo con las funciones de proyección colinérgica, mientras que el Si evita esa colinotoxicidad.
Quiero terminar este ya extenso Noticiero… con algunos consejos dietéticos que la OMS ha transmitido recientemente para mejorar el estatus nutricional y de salud durante la cuarentena (http://www.emro.who.int/nutrition/nutrition-infocus/nutrition-advice-for-adults-during-the-covid-19-outbreak.html). Dicha institución señala que “una buena nutrición es crucial para la salud, particularmente en momentos en que el sistema inmunitario podría necesitar defenderse. El acceso limitado a alimentos frescos puede comprometer las oportunidades de seguir comiendo una dieta saludable y variada. También puede conducir potencialmente a un mayor consumo de alimentos altamente procesados, que tienden a ser altos en grasas, azúcares y sal”. Recordemos que algunas condiciones preexistentes de salud (p.ej. enfermedad cardiovascular, diabetes, hipertensión, cáncer) han estado asociadas a muerte fatal por SARS-CoV-2/COVID-19; y que muchas de estas patologías están relacionadas con hábitos inadecuados dietéticos (p. ej. con el consumo de grasa saturada, sin olvidar los efectos negativos epigenéticos y metagenéticos que inducen).
En ese informe la OMS sugiere un abanico de actuaciones entre las que destacan: a) haga un plan: tome solo lo que necesita; b) tenga en cuenta el tamaño de las raciones; c) siga prácticas seguras de manipulación de alimentos; d) limite el consumo de sal, azúcar y grasas; e) consuma suficiente fibra; f) manténgase hidratado; g) evite el consumo excesivo de alcohol. De ellas algunas están claramente relacionadas con lo señalado en este ‘Noticiero…’ Así, los cereales integrales son una fuente dietética importante de fibra y pueden llegar a aportar hasta el 30% del Si ingerido diariamente; la cerveza sin alcohol aportaría Si y ayudaría a la hidratación, evitando el un aporte extra de kcal y el consumo excesivo de alcohol, el cual además de sus efectos negativos sobre el sistema inmunitario y el estatus nutricional, afecta a la metabolización de muchos fármacos e interfiere con muchas funciones hepáticas.
Como puede verse, la investigación del silicio y de los alimentos que lo contienen abre puertas de discusión y estudio en el campo de la prevención y tratamiento de las enfermedades crónicas no transmisibles, haciendo en términos alquimistas que se pueda cumplir el sueño de transmutar el silicio en oro.
Francisco José Sánchez Muniz
Académico de Número de la RANF