Glucógeno y enfermedad de Lafora

lunes , 16 de octubre de 2023

Dentro del III ciclo anual de sesiones conjuntas RANF – SEBBM – FRA ‘Julio Rodríguez Villanueva’, el pasado martes 10 de noviembre el Excmo Sr. D. Joan Guinovat Cirera pronunció una conferencia titulada “Del metabolismo del glucógeno a la enfermedad de Lafora”.

Tras unas palabras introductorias del Excmo. Sr. D. Antonio L. Doadrio Villarejo (RANF), de la Ilma. Sra. Isabel Varela Nieto (SEBBM) y del Excmo. Sr. D. Federico Mayor Zaragoza (SEBBM), el Dr. Guinovart realizó una breve semblanza de su relación personal con el Dr. Julio R. Villanueva e inició su alocución definiendo los conceptos de glucógeno y su vinculación con la glucosa a través de la glucógeno-sintetasa y glucógeno-fosforilasa.

Aun cuando la presencia de glucógeno en el cerebro es porcentualmente baja, en algunas enfermedades raras, como la enfermedad de Lafora, se acumula glucógeno en las neuronas, provocando una degeneración neurodegenerativa progresiva que resulta letal en la adolescencia, ello se debe a la presencia de cuerpos de inclusión, los cuerpos de Lafora, en estructuras tales como las neuronas, corazón, músculo, hígado, piel, etc.

En su conferencia, el Dr. Guinovart señaló cómo esa acumulación anómala de glucógeno se debe a la alteración de dos genes: EPM2A, que codifica para laforina, una ser-tyr-fosfatasa, y EPM2B, que codifica para malina, una E3-ubiquín-ligasa; ambas, laforina y malina, promueven la degradación de la glucógeno-sintetasa y su activador, la proteína dirigida al glucógeno (PTG), impidiendo la acumulación de glucógeno en neuronas.

A partir de esta implicación de malina y laforina en el metabolismo de glucógeno, y empleando distintos modelos de ratones modificados por ingeniería genética (knockout) pudo estudiarse el proceso de acumulación de glucógeno y glucógeno-sintetasa en el cerebro, la neurodegeneración en el hipocampo, el análisis electrofisiológico de sinopsis hipocampales

así como el incremento a la susceptibilidad a la epilepsia inducida por kainato. Estos estudios posibilitaron la asociación de estas alteraciones genéticas con la enfermedad de Lafora, lo que llevó a proponer la supresión de la glucógeno-sintetasa como tratamiento para esta enfermedad.

Los ‘corpora amylacea’ son inclusiones citoplasmáticas de polímeros de glucosa, presentes en varios tejidos (cerebro, corazón, hígado, etc.) asociados al envejecimiento y a las enfermedades neurodegenerativas. Estas estructuras resultan directamente relacionadas con la acumulación de glucógeno, observada en los cuerpos de Lafora.

Entre las conclusiones señaló que el glucógeno se requiere para el normal funcionamiento del cerebro, pero causa degeneración si se acumula en exceso; la acumulación de glucógeno en astrocitos contribuye a la etiopatología de la enfermedad de Lafora;  los ‘corpora amylacea’ juegan un rol en el declive neurológico producido por la edad; la síntesis de glucógeno es una técnica prometedora para abordar la deterioración del sistema nervioso relacionada con la edad; y la restauración de malina se percive como un avance para la disminución de la inflamación causada por la enfermedad de Lafora.         

Sus últimas palabras estuvieron dirigidas a la progresiva implicación de los enfermos y sus familiares en la investigación, señalando el ejemplo de LECI [Lafora Epilepsy Cure Iniciative] con cuyo apoyo se consiguió una financiación extraordinaria, por parte del National Institute of Neurological Disorders and Stroke [NIH], para el trabajo conjunto de varios grupos de investigación de diferentes áreas en torno a esta enfermedad.

A la intervención del Dr. Guinovart siguió un amplio coloquio en el que tomaron parte tanto los académicos como el público asistente, estudiantes universitarios del grado en Bioquímica en gran parte.