Excma. Sra. Dña. María Teresa Miras Portugal
Doctor en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid y Dr. Sciences por la Universidad de Estrasburgo (Francia). Premio Extraordinario y Premio Nacional de la Licenciatura de Farmacia. Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular, en las Universidades de Oviedo, Murcia y Complutense de Madrid. Miembro de las siguientes sociedades científicas: Sociedad Española de Biofísica (SBE), Sociedad Española de Bioquímica (SEBBM), Sociedad Española de Neurociencias (SEN), European Society for Neurochemistry (ESN), Sociedad Europea de Neurociencias (FENS), International Society for Neurochemistry (ISN), Fundador del Purine Club. Responsabilidades en Sociedades Científicas: Secretaria de la Sociedad Española de Bioquímica (1997-2002). Elegido Miembro del Council de la ESN (1993-1999). Elegido Miembro del Council de la ISN (1996-1999). Council del Purine Club (desde 1994). Member del Editorial Board del Journal of Neurochemistry (desde 1994). Member del IUPHAR subcomité para nomenclatura receptores nucleotídicos P2Y (desde 2000). Presidenta de la Ponencia IV de la Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología (1996-1997). Miembro del Scientific Pannel de la OTAN (desde 2000). Jury member for the Award of the EU context of Young Scientists (2000, 2002, 2003). Organización de eventos científicos: Nacionales: Simposio de Neuroquímica en la SEBBM 1988, 1991, 2003. Reunión célula cromafín en 1990. Transmisión nerviosa purinergica, Fundación Areces 1993 Simposio de Bioquímica y Biotecnología en el V Congreso de Ciencias Farmacéuticas 1995. Congreso anual de la SEBBM en 1997. Internacionales: Purinergic neurotransmission, la ASN en Houston, Texas, 1992, 11th Meeting of the European society for Neurochemistry, en Groningen, Holanda, en 1996. Simposio de Adenosine Metabolism en Ferrara 1998. Simposio Nucleotides as Neurotransmitters en San Petersbourg en 1998. Workshop Purinergic Neurotransmission Joing Meeting ISN, ESN, en Berlin 1999. Congreso Mundial Purines 2000 Meeting en Madrid 2000. etc. Proyectos de investigación, más de 30, nacionales e internacionales como investigador principal. Tesis doctorales dirigidas, quince, cinco de ellas con premio extraordinario. Áreas de investigación: Fundamentalmente dirigidas a las neurociencias mediada en sus diversos aspectos: Funcionamiento sináptico, neurotransmisión mediada por nucleótidos, interacción de neurotransmisores etc… Publicaciones: más de doscientas publicaciones en revistas internacionales.
La importancia del ATP como moneda energética en el interior celular, como sillar esencial en la síntesis de ácidos nucleicos y como coenzima/sustrato en reacciones enzimáticas, eclipsó durante mucho tiempo sus funciones como mensajero extracelular. La naturaleza suele utilizar para las funciones más relevantes aquello que es abundante, ya que así no se verá comprometida su función en los momentos de mayor escasez. Este es el caso del ATP, nucleótido mayoritario dentro de la célula y descrito como uno de los componentes de la sopa prebiótica.
El ATP está plenamente aceptado, en la actualidad, como mensajero extracelular, siendo considerado como uno de los primeros en ser utilizado entre organismos unicelulares, los invertebrados primitivos y los primeros vertebrados. No podemos olvidar que para alcanzar el exterior celular el ATP tienen que salir y los mecanismos y posibilidades son todavía discutidos. La reciente identificación del gen y clonaje del transportador vesicular de nucleótidos, VNUT, ha cambiado la forma de pensar y lo ha igualado con otros mensajeros y neurotransmisores, inclinando su liberación hacia el mecanismo de liberación controlado por exocitosis.
El ATP extracelular es rápidamente degradado por una amplia gama de familias de ecto-enzimas conocidas como ecto-nucleotidasas que son objeto de intensa investigación como dianas en trauma cerebral, ictus y trasplantes. Antes de ser degradados el ATP y otros nucleótidos extracelulares actúan sobre receptores purinérgicos P2. De estos existen dos grandes familias, los P2X que son inotrópicos y pertenecen a los más antiguos desde el punto de vista evolutivo, y los P2Y que son metabotrópicos y pertenecen a los clásicos siete hélices transmembranares.
Los receptores metabotrópicos P2Y, se encuentran en todas las células de mamífero. La familia consta de ocho subtipos clonados hasta la actualidad y son las dianas que han revolucionado la farmacología en diversos campos. Como ejemplo destacado está el receptor P2Y12 plaquetario, cuyo agonista fisiológico es el ADP, que produce agregación y origina trombos en el torrente sanguíneo cuando se descontrola. En el año 2001 se clonó el receptor y se descubrió que el fármaco antitrombótico conocido como clopidogrel (PLAVIX) era un antagonista del mismo. Hoy día existen múltiples fármacos antagonistas del receptor P2Y12 que son ampliamente utilizados para evitar el ictus cerebral y los problemas de formación de coágulos en cirugías agresivas.
En el sistema nervioso central el papel del ATP como neurotransmisor es cada vez más indiscutible y relevante. La amplia presencia de receptores P2X y P2Y en neuronas y glía, bien definidos los subtipos, e incluso con distribuciones precisas en la compleja topología neural de cada célula, apunta a un papel especifico y bien definido con repercusiones fisiopatológicas. El ATP y otros nucleótidos se encuentran en las vesículas secretoras almacenados conjuntamente con catecolaminas, acetilcolina, o serotonina, entre otros neurotransmisores, e incluso hay evidencias de que pueda estar almacenado con GABA y glutamato. Lo que explicaría sus posibilidades de control de los principales sistemas clásicos de neurotransmisión.
Entre todos los receptores P2X, nuestro grupo ha puesto especial énfasis en el receptor P2X7 pues es muy abundante en las terminales sinápticas de todas las áreas cerebrales. En las primeras etapas del desarrollo, en el cono de crecimiento neural el receptor P2X7 es el elemento de control decisorio en su elongación y ramificación estando modulada su actividad por la presencia de los receptores metabotrópicos P2Y1 y P2Y13, y de ecto-nucleotidasas. Una situación similar se produce en las lesiones traumáticas que ocasionan epilepsia, en el animal adulto, en este modelo el receptor P2X7 aparece en las nuevas prolongaciones y ramificaciones de las neuronas nuevas y de las supervivientes en el hipocampo. El control de la actividad excitadora del receptor P2X7 por el antagonista, BBG, azul brillante G, ha demostrado ser un buen agente para el tratamiento de las epilepsias refractarias, in vivo.
En la enfermedad neurodegenerativa de Huntington, los síntomas de pérdida de control del movimiento van emparejados con el incremento del receptor P2X7 en los axones que conectan el cortex motor con el estriado. El incremento desmesurado de actividad de este receptor con la correspondiente entrada de calcio destruye las terminales que conectan esta vía motora. Otros autores han encontrado resultados similares en las terminales de la substancia nigra que van al estriado los cuales están mermados en la enfermedad de Parkinson. Respecto a la enfermedad neurodegenerativa de Alzheimer, hay muchos datos y estudios, y nuestro grupo ha aportado resultados prometedores. Los datos más relevantes indican que los receptores P2X7 y P2Y2 participan en una sinfonía compleja, en donde los receptores de nucleótidos modulan la actividad in vivo de las actividades secretasas que procesan la proteína precursora de amiloide, APP. Los agonistas del P2Y2 y los antagonistas del P2X7, se presentan como excelentes dianas capaces de reducir las placas de amiloide “in vivo”.
