El Dr. Mario Mellado se licenció en Farmacia en La Universidad Complutense de Madrid (1985) y posteriormente obtuvo el grado de Doctor en Farmacia por la Universidad de Alcalá (1990) bajo la supervisión del Prof. Eladio Montoya trabajando sobre la regulación de los receptores de la hormona TRH que originó 3 publicaciones internacionales. Entonces recibió una beca del programa de intercambio de personal investigador entre industrias y organismos públicos de investigación del Ministerio de Educación e ingresa (1990) en los laboratorios de Pharmacia Iberia, S.L. En ese periodo como becario y después contratado desde 1991 como investigador científico trabaja en el programa de esta empresa para la detección de hormona de crecimiento (GH) y sus variantes. En 1993, el grupo se unió a científicos del CSIC en lo que fue el origen departamento de Inmunología y Oncología (DIO) del Centro Nacional de Biotecnología, dirigido por el Prof. Carlos Martínez-A y que él mismo dirigió en el período 2008-2010. De este periodo que dura hasta 1996 destacan 6 publicaciones relacionadas con la GH y dos patentes internacionales. En el año 1996, ya formando parte del DIO, encabezó su grupo de investigación independiente estudiando los receptores de quimioquinas, proteínas implicadas en el movimiento celular y por lo tanto con alto valor farmacológico. Pasadas las primeras etapas estudiando la señalización que activaban, describió por primera vez que las quimioquinas activaban una quinasa de la familia JAK, clásicamente asociada a receptores de citoquinas y que sus receptores formaban homo y heterodímeros en la superficie celular. De ese periodo destacan más de 50 publicaciones y otras 4 patentes así como la dirección de 4 tesis doctorales bajo su dirección. En el año 2005 obtiene una plaza de colaborador científico del CSIC en el CNB/CSIC, donde hoy como investigador científico continua su línea de investigación y apuesta por tecnología de imagen novedosa como la basada en transferencia de energía resonante (FRET y BRET) que confirmaron la existencia de los complejos de receptores y demostraron que son conformaciones muy dinámicas. A esta etapa corresponde la dirección de otras 7 tesis doctorales. Durante esta etapa también empieza a interesarse por aspectos más traslacionales de su investigación y forma parte de dos consorcios europeos financiados en el contexto del VII programa marco, lo que coincide con una dimensión más internacional en su investigación. También se incorpora a dos consorcios nacionales para el estudio de enfermedades reumáticas con el interés de acercarse a la investigación clínica. La apuesta por incorporar nuevas tecnologías a la línea de investigación le ha llevado a apostar recientemente por la tecnología TIRF-M (del inglés total internal reflection micoscropy) que permite hacer un seguimiento de las moléculas individuales sobre la membrana celular y a apostar por la búsqueda de herramientas terapéuticas basadas en la oligomerización de receptores de quimioquinas. Hasta la fecha ha dirigido más de 20 proyectos de investigación, publicado más de 90 artículos científicos (h-index: 36) en revistas internacionales y 18 capítulos de libro, además colabora en la docencia de clases de Máster relacionados con la Biomedicina en las universidades de Alcalá, Autónoma, Complutense y Politécnica de Madrid. (http://www.cnb.csic.es/~mmellado).
Las quimioquinas son una familia de mediadores quimioatrayentes que por unión a receptores de siete regiones transmembrana acoplados a proteínas G dirigen el movimiento celular. Poseen un alto interés farmacológico ya que están implicadas en la homeostasis del sistema inmunológico y también en múltiples patologías relacionadas con procesos inflamatorios, como el asma y con enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, etc. También se las ha relacionado con la infección por el virus VIH-1, con las metástasis tumorales, y con el rechazo a transplantes.
Los receptores de quimioquinas sobre la superficie celular no son, como podría esperarse, entidades individuales que responden a la unión del ligando, son en realidad complejos formados por dos (homodímeros o heterodímeros) o más receptores (oligómeros). En realidad estos receptores, a pesar de su complejidad estructural, se organizan en conjuntos muy dinámicos, cuya composición y conformación se modifica por la expresión de otros receptores, de otras proteínas de membrana y por los niveles de ligando presentes en el entorno celular. Este mecanismo permite una modulación muy precisa de las propiedades farmacológicas del receptor, de la función del ligando, y de las rutas de señalización activadas.
Estudios recientes empleando técnicas de super-resolución demuestran que los receptores y sus conjuntos, no son proteínas estáticas en la membrana plasmática, en realidad difunden por la superficie lipídica y son capaces de coalescer en grupos mayores o separarse en entidades menores y ello afecta a su función final. Estos mecanismos permiten explicar conceptos como el umbral de respuesta que debe alcanzarse para obtener una completa función y observar como éste es modificado por la presencia de otros receptores/proteínas o por la composición de la membrana plasmática. Todos estas observaciones representan un mecanismo celular que aumenta la versatilidad de las quimioquinas y explica la gran variedad de funciones que se las atribuyen. El conocimiento de las interacciones de estos receptores y de su dinámica sobre la superficie celular es clave para poder diseñar herramientas que permitan intervenir en la función de las quimioquinas y abre nuevas posibilidades para el diseño de drogas que bloqueen o modulen el movimiento celular.
