Los canales cardíacos con rectificación interna. Nuevos efectos de los viejos antiarrítmicos

Nuestro grupo de trabajo ha publicado un artículo (Caballero R, Dolz-Gaitón P, Gómez R, Amorós I, Barana A, González de la Fuente M, Osuna L, Duarte J, López-Izquierdo A, Moraleda I, Gálvez E, Sánchez-Chapula JA, Tamargo J, Delpón E. Flecainide increases Kir2.1 currents by interacting with cysteine 311, decreasing the polyamine-induced rectification. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:15631-15636) en el que hemos estudiado los efectos de flecainida sobre los canales Kir2.1, Kir2.2 y Kir2.3 clonados de tejido humano y expresados en células de mamífero así como sobre la corriente con rectificación interna (IK1) registrada en miocitos auriculares humanos y en miocitos auriculares y ventriculares de cobayo. La flecainida es un fármaco antiarrítmico del grupo I (bloqueante de los canales de Na+ cardíacos) muy utilizado para la conversión a ritmo sinusal de la FA de reciente comienzo (70% de los pacientes, pero, en algunos pacientes, favorece la aparición de arritmias ventriculares graves y potencialmente mortales (fibrilación ventricular). En el trabajo hemos demostrado que la flecainida aumenta la corriente generada por homotetrámeros de canales Kir2.1 mientras que no modifica la generada por homotetrámeros de canales Kir2.2 o Kir2.3. Más aún, los resultados demostraban que el fármaco no aumenta la corriente generada por canales heterotetraméricos en los que una o más subunidades son Kir2.2 o Kir2.3. Identificamos que la flecainida interacciona con el residuo cisteína 311 localizado en una de las láminas β (la H-I) del dominio citoplásmico de los canales Kir2.1. Esta región de la proteína es idéntica en los tres canales Kir2.x con la excepción del residuo 311, ya que en la posición equivalente, los canales Kir2.2 y Kir2.3 presentan una alanina. De hecho, mutar esos residuos alanina por cisteína en los canales Kir2.2 y Kir2.3 los hace sensibles a flecainida. Por tanto, la presencia de la cisteína 311 justifica la especificidad del efecto sobre canales Kir2.1. Experimentos adicionales demostraron que la flecainida no modifica la IK1 auricular humana mientras que aumenta la IK1 ventricular. Este resultado explica por qué la flecainida produce efectos proarrítmicos a nivel ventricular favoreciendo la aparición de arritmias fibrilatorias, mientras que ejerce efectos antiarrítmicos a nivel auricular. Por tanto, utilizando la flecainida como herramienta, hemos demostrado que la IK1 ventricular es generada por canales constituidos por homotetrámeros de subunidades Kir2.1 aun cuando las proteínas Kir2.2 y Kir2.3 estén también presentes en el ventrículo. Por el contrario la IK1 auricular es generada por heterotetrámeros de canales Kir2.x en una proporción desconocida lo que la hace insensible a flecainida. Este novedoso resultado abre la puerta a la búsqueda de fármacos antiarrítmicos selectivos para el tratamiento de las arritmias auriculares utilizando la “IK1 auricular” como diana específica. \r\nEn el trabajo se identifican los mecanismos por los cuales la flecainida aumenta el tiempo en el que los canales Kir2.1 permanecen abiertos y la probabilidad de que éstos se abran. Es importante destacar que el trabajo es la primera demostración de que la actividad de los canales Kir2.x se puede modular farmacológicamente modificando la interacción del mismo con sus moduladores endógenos (las poliaminas y el PIP2). Estos resultados amplían el abanico de estrategias farmacológicas conocidas que pueden convertirse en un futuro en una nueva diana en el campo de los canales iónicos.\r\nAdemás de estos efectos sobre el comportamiento biofísico del canal, la flecainida, aumenta el número de canales Kir2.1 presentes en la membrana, lo cual también contribuye al aumento de la IK1 que son capaces de generar las células ventriculares. Este efecto de nuevo es específico de canales formados por homotetrámeros de proteínas Kir2.1 puesto que depende de la presencia de la cisteína 311. El aumento en la expresión de homotetrámeros de Kir2.1 en la membrana permite aumentar la IK1 ventricular en pacientes con el Síndrome de Andersen Tawil. Este raro síndrome aparece en pacientes que tienen mutaciones en el gen que codifica la proteína Kir2.1 bien en el alelo paterno o materno. La corriente IK1 generada por las células ventriculares es menor que la de los sujetos normales, lo cual también es motivo de la aparición de arritmias cardiacas. Pues bien, los resultados del trabajo predicen que en estos pacientes, la flecainida aumentará la presencia de homotetrámeros de proteínas Kir2.1 codificadas por el alelo no mutado y además aumentará la corriente generada por dichos canales. Estos resultados podrían explicar datos previos de la literatura a cerca de la eficacia de la flecainida para tratar las arritmias ventriculares en estos pacientes.

INTERVENCIONES

(Pulse en el enlace para ver el vídeo de la intervención en www.ranf.tv)

Eva Delpón Mosquera
Académica Correspondiente de nuestra Corporación y Catedrática de Escuela Universitaria en el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la UCM.