Tras exponer diferentes avances en el diseño de fármacos, tanto mediante el desarrollo de ligandos multidianas como los progresos experimentados por los adelantos en el genoma humano, la Dra. Pascual-Teresa pasó a centrarse en los degradadores selectivos de proteínas, un enfoque innovador en el descubrimiento de fármacos, que permite abrir nuevas vías para tratar enfermedades. A diferencia de los medicamentos tradicionales, que bloquean funciones proteicas específicas, estos productos alteran el proceso de degradación natural de las células para que puedan eliminar a las proteínas que son relevantes para la enfermedad. Estos degradadores selectivos de proteínas [TDP] funcionan de forma no estequiomérica, por lo que se requiere el empleo de pequeñas cantidades, afectan a todas las funciones proteicas de la célula y no desarrollan resistencia a los fármacos, características que representan importantes ventajas para el tratamiento de enfermedades degenerativas, cáncer, inflamatorias, infecciones, etc.
Prosiguió señalando el proceso de degradación de proteínas en la célula y las estrategias diseñadas para aprovechar los sistemas proteasómicos y lisosomales a través de quimeras dirigidas a la proteolisis [PROTAC’s: Proteolysis Targeting Chimera], compuestos químicos no proteicos y heterobifuncionales, compuestos de dos dominios activos y un puente capaz de inducir la proteólisis de una determinada proteína diana. En vez de actuar como un inhibidor enzimático clásico, el mecanismo de acción de una PROTAC consiste en la inducción selectiva de su degradación intracelular. Una PROTAC sólo necesita unirse a la proteína diana con alta afinidad, en vez de requerir la inhibición de su mecanismo de acción como en los inhibidores clásicos.
Entre las ventajas que aportan estas moléculas figura la posibilidad de degradar el proteoma de difícil acceso farmacológico en función de la potencia y actividad de los ligandos; un efecto prolongado, ya que una misma PROTAC puede medir la ubiquitinación de más de una proteína de interés; además, evaden ciertos mecanismos de resistencia a fármacos como mutaciones o sobreexpresión de la proteína diana, interrumpen la cascada de señalización enzimática y mejoran la selectividad frente a los inhibidores enzimáticos. Como inconvenientes de su uso señaló su complicada síntesis, la dificultad de regular la formación del complejo ternario [E3-PROTAC-Proteina], la aparición de resistencias en líneas celulares tumorales y su elevado peso molecular y flexibilidad.
Para finalizar, expuso algunas de las técnicas experimentales, centradas en el diseño y síntesis de PROTAC’s, realizadas en su grupo de investigación.
El Dr. Pastor Fernández se ocupó de la proteína MASTL, a la que señaló como un regulador maestro de la mitosis celular, un regulador negativo del supresor de tumores PP2A y un regulador positivo de las vías orgánicas, por ejemplo, de la AKT, un grupo de enzimas que participan en varios procesos relacionados con el crecimiento y la supervivencia celular.
La reducción de MASTL muestra efecto terapéutico en algunos tumores, como la leucemia mieloide aguda, cáncer de mama, hígado, gástrico, colon y páncreas, entre ellos, al controlar los procesos de metástasis, puesto que desarrolla un papel regulador de la división celular. Una de las características distintivas del cáncer es su inestabilidad cromosómica, la cual se asocia, con frecuencia, con cánceres agresivos y de mal pronóstico. MASTL actúa como un mecanismo provocador de esta inestabilidad cromosómica, favoreciendo la capacidad escapista de las células metastásicas.
Bajo estas premisas, presentó varios escenarios terapéuticos para la degradación de MASTL; entre ellos, el empleo de MASTL-PROTAC’s, al que dedicó su conferencia: señaló las limitaciones iniciales para el diseño del producto y la importancia y selectividad de los ligandos elegidos. Ejemplarizó algunos casos mediante ejemplos procedentes de la experiencia de su grupo para obtener algunas de estas moléculas.
Tras sus intervenciones tuvo lugar un interesante diálogo entre los académicos, el público y los ponentes.
