Prof. Dra. Beatriz de las Heras Polo
Licenciada en Farmacia por la Universidad de Valencia y Dra. en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid. Actualmente es Profesora Titular en el Departamento de Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid, y ha obtenido el Certificado de Acreditación Nacional al Cuerpo de Catedráticos de Universidad. Es autor de más de 70 artículos originales de investigación en revistas internaciones de difusión en el campo de la Bioquímica, Biología Molecular y Farmacología. Su línea de investigación se centra en la evaluación de la actividad biológica de productos naturales como agentes moduladores de la inflamación, la apoptosis y, más recientemente en cardioprotección.
Prof. Dr. Lisardo Boscá Gomar
Lisardo Boscá (Valencia, 1957) is Senior Research Professor at the Spanish Research Council (CSIC) and was director of the Institute of Biomedical Research Alberto Sols, co-shared by CSIC and UAM. He is author of more than 190 original articles of research published in international journals in the field of biochemistry, molecular biology and immunology (J. Exp. Med; Nature Cell Biology, FASEB Journal, Gastroenterology, Blood, J. Clin. Invest., Proc. Natl. Acad. Sci. USA; J. Immunol; J. Biol. Chem.; Hepatology; Biochem. J). His present area of work is focused in the study of the physiopathology of inflammatory processes, in particular in the cardiovascular system. His group has been pioneering the contribution of the infiltration of immune cells in the outcome of these pathologies.
Relaciones estructura-función en derivados terpénicos.
Beatriz de las Heras, Departamento de Farmacología, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid.
Los productos naturales han desempeñado tradicionalmente un papel destacado en la obtención de nuevos fármacos debido a la diversidad estructural que aportan. A pesar de las expectativas creadas por el desarrollo de la Química Combinatoria y los ensayos de “Screening de alto rendimiento” en el pasado, en la actualidad ha vuelto a resurgir el interés por los productos naturales. Los terpenos son un grupo químico de metabolitos secundarios que presentan una gran variedad de actividades biológicas como agentes antitumorales, antiinflamatorios y antibacterianos, entre otras. En concreto, los diterpenos han adquirido un gran interés científico en épocas recientes por su potencial farmacológico, particularmente en áreas como el cáncer y la inflamación. Ejemplos representativos son los diterpenos antitumorales taxol y sus análogos, o el diterpeno triptolide, en fase de ensayos clínicos.
Estas moléculas pueden servir como cabezas de serie (“leads”) aportando estructuras novedosas para el desarrollo de análogos, generando de este modo quimiotecas dirigidas a optimizar las propiedades farmacológicas (mayor eficacia y menor toxicidad) y farmacéuticas, mediante evaluación de las relaciones estructura química-actividad (SAR). En este contexto, se ha evaluado la actividad biológica de numerosas quimiotecas basadas en distintos terpenos.
Estudios bioquímicos y farmacológicos llevados a cabo con series de derivados diterpénicos de tipo kaurano y labdano han demostrado el potencial de estos compuestos en patologías de base inflamatoria, debido a su actividad en la regulación del proceso inflamatorio, de la apoptosis en cáncer y, más recientemente, en cardioprotección, habiéndose identificado las dianas moleculares de actuación de los mismos.
Los resultados obtenidos en estas investigaciones apoyan la importancia de los compuestos diterpénicos como una estrategia prometedora para la obtención de nuevas moléculas bioactivas con posible aplicación terapéuticas en distintas enfermedades.
Mecanismos de acción de compuestos diterpénicos.
Lisardo Boscá, Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, Madrid
La utilización de plantas medicinales es un recurso terapéutico ampliamente establecido a lo largo de la historia. Estudios etnobotánicos sobre las plantas utilizadas en medicina tradicional confrontados con determinaciones analíticas indican que algunas de estas plantas poseen moléculas de potencial interés farmacológico. El ginkgo biloba, el hinojo, la alcachofa, el jengibre, la cúrcuma y el guggulu (Commiphora mukul) parecen contribuir a una disminución de los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos, con una posible acción preventiva frente a la aterosclerosis. Otros como la erica y la albahaca están menos estudiados y su actividad sobre el sistema cardiovascular está sin establecer. La administración de estas plantas es puramente empírica por parte de los herboristas. Por ello, el aislamiento de moléculas activas y la caracterización de sus efectos biológicos permiten establecer y optimizar sus propiedades terapéuticas. De este modo, de los extractos de plantas se ha pasado a la identificación de familias de moléculas, muchas de ellas derivados de estructuras terpenoides, que han servido como ‘leads’ para el desarrollo de futuras series de interés en investigación biomédica. Así, en los últimos años se ha estudiado la capacidad de terpenos naturales y sintéticos para inhibir la respuesta inflamatoria. Estos trabajos señalan a NF-kB como una vía de señalización común en la acción de estos compuestos, lo que podría explicar sus efectos anti-inflamatorios, antiapoptóticos e inmunomoduladores. De hecho, la producción de la mayoría de las citoquinas está regulada por el factor de transcripción NF-kB. Junto a ello, algunas de estas moléculas presentan una potente actividad citotóxica y/o citostática cuyos mecanismos de acción se discutirán en la presentación. Igualmente, NF-kB regula la transcripción de dos de las principales enzimas responsables de la respuesta inflamatoria, NOS-2 (óxido nítrico sintasa inducible) y COX-2. Por otro lado, dentro de esta vía se han identificado diversas dianas, destacando la inhibición de la activación del complejo IKK, el bloqueo de la fosforilación de p65 y la inducción de las proteínas inhibidoras IkBa y Bcl-3. En esta misma línea, se ha comprobado que determinados ent-kauranos inhiben la actividad de NF-kB a través de efectos específicos anteriores a la activación de la quinasa NIK. Otros diterpenos, como el ácido abiético e incluso el propio ácido acantoico parecen ejercer sus efectos anti-inflamatorios, además de inhibiendo a NF-kB, a través de la activación de miembros de la familia de receptores nucleares activados por ligandos como PPARγ y LXR, todos ellos con una clara actividad antiinflamatoria.
En el caso de los triterpenos se han descrito importantes efectos proapoptóticos en células de mieloma mediante una disminución de los niveles de Bcl-2 y Hsp27, e inhibiendo NF-kB. Por ejemplo, el ácido botulínico, induce apoptosis selectiva sobre determinados tipos de células tumorales. Investigaciones sobre los mecanismos implicados en este efecto sugieren que el triterpeno inhibe la actividad de NF-kB pero mantiene intacta la señalización a través del receptor de TNF-α, lo que explica su potente actividad pro-apoptótica, la atenuación de la inflamación y la modulación de la respuesta inmune. Además, se ha descrito que la inhibición de NF-kB por triterpenoides bloquea la expresión de MMP-1 y MMP-13 e induce la síntesis de Bcl-3, un miembro de la familia de IkBa. En esta sesión se analizarán los mecanismos moleculares a través de los cuales estas moléculas ejercen sus acciones biológicas.
