Mesa Redonda sobre: Síntesis de fármacos : ¿Es la biotecnología una alternativa real?

La Química Farmacéutica tiene como objetivos el estudio de los fármacos desde el punto de vista químico, así como de los principios básicos utilizados en su diseño. \nAunque en sus orígenes el diseño de fármacos, objetivo último de la Química Farmacéutica se centró fundamentalmente en las modificaciones químicas simples de las moléculas de origen natural, las tendencias actuales de diseño se basan en el estudio de las interacciones del fármaco con sus estructuras diana a nivel molecular. El desarrollo experimentado en la última década por la Biología Molecular y por la Ingeniería Genética ha permitido el estudio detallado de muchas moléculas diana en la acción de los fármacos, tales como enzimas, receptores de membrana y ácidos nucleicos. La teoría y la práctica de la Química Farmacéutica debe entenderse como un proceso evolutivo de indagación y reflexión así como tomar consciencia de la evolución de la metodologías en el descubrimiento de fármacos. Actualmente la I+D+I en la Industria Farmacéutica es un proceso multidisciplinar en el cual intervienen químicos, farmacéuticos, médicos, biólogos,…rtc. La particular estructura de este proceso, con una serie de etapas de cumplimiento obligatorio en las cuales intervienen simultáneamente diversos tipos de profesionales, hace necesaria una visión de conjunto para facilitar el desarrollo de la Industria Farmacéutica. La implantación de la Biotecnología Blanca o Biotecnología Industrial en el sector farmacéutico está cobrando de forma progresiva un mayor auge cada día. Dentro de este ámbito, las Biotransformaciones, entendiendo como tales la implantación de la Biocatálisis Aplicada en procesos de Química Orgánica supone un excelente complemento a las técnicas convencionales de Síntesis de Fármacos. Este hecho deriva de la gran estereo y regioselectividad inherente al uso de biocatalizadores (sistemas biológicos tales como células enteras (hongos, levaduras, bacterias) o enzimas aisladas, que son capaces de discriminar de un modo específico y selectivo únicamente uno de los isómeros posibles de una mezcla racémica, logrando el producto deseado de forma enantiopura. Este factor es vital en la Industria Farmaceútica, porque en la mayoría de los casos el compuesto que presenta la actividad terapéutica deseada (eutómero) posee una configuración espacial determinada, y la administración de algún otro isómero (distómero) puede acarrear fatales consecuencias (baste citar el triste caso de la talidomida). La diferente actividad farmacológica de los dos isómeros ópticos hicieron que la Agencia Europea del medicamento, así como la FDA americana, desde el año 1992 solo aceptan como fármaco el eutómero, imponiendo severas restricciones en el caso de mezclas racémicas. Cabe indicar en este sentido que de los diez medicamentos mas vendidos en España, siete son compuestos óptimamente activos, entre los que citaremos al enalapril, paroxetina, atorvastatina, dudesamina, fluoxetina, salmeterol, y diltiazem. En la obtención de estos fármacos se ha usado una Biotransformación en algún paso. Por tanto, estas capacidades de los biocatalizadores, las cuales pueden ser incluso mejoradas con técnicas de ingeniería del medio de reacción, los hacen herramientas esenciales en la Síntesis de Fármacos. En general, los métodos biotecnológicos nos permiten realizar la síntesis de antibióticos semisintéticos, resolución de mezclas racémicas, producción de L-y D-aminoácidos, síntesis de fármacos anti-cancer, antihipertensivos, antivirales y reductores del colesterol entre otros. Por otra parte, el empleo de estos biocatalizadores presenta otras ventajas en lo que se refiere a parámetros medioambientales. En efecto, la utilización de enzimas in vitro ofrece una alternativa al proceso químico en unas condiciones más sostenibles y menos contaminantes. Las enzimas consumen menos agua, menos productos de partida y menos energía que los mismos proceso catalizados por catalizadores convencionales, por lo que el impacto medioambiental es menor obteniéndose productos más puros y a menor coste. La naturaleza altamente específica de las enzimas significa que los procesos biológicos no sólo requieren menores aportaciones de productos químicos, sino que también producen flujos de residuos menores y más manejables. Para ilustrar lo anteriormente dicho podemos poner como ejemplo la obtención del ácido 6-aminopenicilánico, conocido como 6-APA,y utilizado como intermedio en la síntesis de una gran variedad de antibióticos. La síntesis de 1kg de 6-APA mediante un proceso químico convencional conlleva la utilización de 0,6Kg de cloruro de trimetil silano, 1,2Kg de pentacloruro de fósforo, 1,6 Kg de dimetilfenilamina, 0,2 Kg de amoniaco, 8,4 L de n-butanol y 8.4 L de diclorometano mientras que ese mismo Kg de 6-APA puede obtenerse mediante procedimientos biotecnológicos a partir de 0,09 Kg de amoniaco y 2 litros de agua. De todo lo dicho anteriormente puede concluirse que la aplicación de la Biocatálisis ha atravesado la frontera académica encontrando un amplio campo de acción en la Industria Farmacéutica, aunque su aportación represente solo una parte de la producción de fármacos por métodos biotecnológicos. Aún existen ciertas reticencias a la utilización de estas metodologias aun cuando la sustitición de uno o varios pasos de síntesis podría hacer que la metodología de producción de un fármaco se acortase y en general mejorase. De lo anteriormente dicho surge el tema que nos trae hoy aquí. Es la Biotecnología una alternativa real a la síntesis de fármacos? Dada la complejidad del tema en esta ocasión nos limitaremos a la producción de fármacos por métodos biocatalíticos.

INTERVENCIONES

José María Sánchez Montero
Profesor Titular del Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica de la Univer- sidad Complutense. Miembro del Grupo de Biotransformaciones de la UCM-UA de Madrid. Coordinador de la Sección de Biocatalisis Aplicada de la SEBIO.

José Carlos Menéndez

Andrés Alcántara León