Papel del macrófago en la regulación de la respuesta inflamatoria

Categoría: Conferencias jueves , 2 de febrero de 2012

En su exposición, nos habló de que uno de los avances conceptuales más recientes en el campo de la patología ha sido considerar la reacción inflamatoria como causa relevante en el desarrollo de enfermedades tan distintas como cáncer, neurodegeneración o la enfermedad cardiovascular. En este sentido, la identificación de las bases moleculares de los mecanismos inflamatorios así como de los procesos que conducen a su resolución han permitido poner de manifiesto parte de las alteraciones moleculares implicadas en el desarrollo de procesos ateromatosos, y en definitiva, en la enfermedad cardiovascular. La oxidación de las LDL y/o la existencia de procesos infecciosos está presente en la diferenciación de células espumosas de los macrófagos reclutados en la íntima, en condiciones patológicas. La reacción inflamatoria asociada puede ser regulada de forma negativa, a través de mecanismos de transrepresión de la transcripción dependiente de factores tales como NF-kB, Stat-1 o IRF-1, y en menor grado por otros factores de transcripción tales como AP-1. Estudios de otros grupos y nuestros han puesto de manifiesto que una parte de este proceso de resolución de la inflamación es dependiente de la expresión secuencial de los receptores nucleares PPARg y LXRa, que aparecen en la transición del monocito a macrófago y que se activan a través de la producción de colesteril ésteres que contienen metabolitos derivados del ácido araquidónico y ácidos grasos oxidados (activadores de PPAR), además de oxiesteroles, estos últimos activadores fisiológicos de LXRa. Estudios en roedores han permitido concluir de forma rotunda que estos mecanismos de regulación transcripcional positiva de genes implicados en metabolismo de ácidos grasos y colesterol, y la transrepresión sobre las vías implicadas en inflamación, consiguen resolver la reacción inflamatoria en la íntima, evitando la formación de células espumosas y su muerte necrótica. Por el contrario, la acción positiva que tienen sobre el transporte reverso de colesterol, a través de la expresión de genes de la familia de los casetes ABC (ABCA1), y la sobre-expresión de receptores “scavenger”, permiten que los macrófagos modulen eficazmente la reacción inflamatoria, eliminándose los depósitos lipídicos incorporados, en su mayoría metabolitos del colesterol. La regulación de estos mecanismos caracterizados en roedores en primates está siendo objeto de estudio debido a la complejidad de la regulación de los genes de PPAR y LXR en humanos, donde se han descrito dos formas de corte/empalme alternativos así como polimorfismos que afectan a su capacidad de transcripción y transrepresión de genes diana. Estudios en este sentido, no solo permitirán entender las bases moleculares de los procesos aterogénicos en humanos, sino que constituirán la base para intervenciones farmacológicas y evaluación de riesgo de enfermedad cardiovascular.