Toma de Posesión como Académico Correspondiente del Ilmo. Sr. D. Francisco Sánchez Madrid

Francisco Sánchez Madrid

Lugar y Fecha de Nacimiento: Añora (Córdoba). 2-Noviembre de 1954.

Visión personal

Desde el inicio de mis estudios de la Licenciatura de Biología en la Universidad de Sevilla (1972-1976), me atrajo la investigación en Bioquímica y por tanto encaminé mis pasos hacia el Centro de mayor excelencia en investigación en este campo en aquellos años (1977), el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” donde inicié mi carrera investigadora con los estudios de Tesis Doctoral en el grupo del Prof. David Vázquez. Tras esta etapa, me fascinó el campo de la Inmunología donde se estaban caracterizando las bases moleculares del reconocimiento del antígeno y las interacciones de los linfocitos T. Para ello, me trasladé en el 1980 al grupo del Prof. Baruj Benacerraf (Premio Nobel 1980) en la Harvard Medical School en Boston. Allí, colaboré estrechamente con el Dr. Timothy A. Springer identificando y caracterizando las primeras familias de receptores de adhesión de los leucocitos humanos; dichos trabajos han sido citados prolijamente en la bibliografía (varios de más de 900 citas por artículo) al ser aportaciones seminales que abrieron un nuevo área de investigación científica que trascendió la disciplina de Inmunología para tener impacto sobre Biología celular, y múltiples especialidades médicas (Hematología, Reumatología, etc). Tras mi retorno a Madrid al Hospital de la Princesa, formé un grupo de investigación en el área de adhesión, migración, polaridad y activación de los leucocitos. La contribución científica de dicho grupo es plenamente reconocida por las numerosas citas de sus trabajos (más de 21.600) y por su número H de 77. Numerosos jóvenes investigadores formados en nuestro grupo son hoy Investigadores o Profesores de Universidad con sus propios grupos reconocidosinternacionalmente.

CONTRIBUCIÓN CIENTÍFICA

Como resumen de su contribución investigadora, se puede resaltar que los trabajos de investigación de grupo del Prof. Francisco Sánchez-Madrid sobre receptores y mecanismos moleculares y celulares de migración y activación de los leucocitos humanos han quedado reflejados en más de 360 publicaciones internacionales, incluyendo numerosos artículos recientes en revistas del máximo nivel internacional, como Nature; Nature Immunol; Immunity; J. Clin. Invest.; J. Exp. Med.; J. Cell Biol; Cell; EMBO J; New England Journal Medicine; PNAS; Blood and J. Immunol.

Los logros más importantes de la labor científica del Prof. Sánchez-Madrid se describen a continuación:

– Identificación de las primeras familias de moléculas de adhesión leucocitaria.

En 1980 se trasladó a la Universidad de Harvard, al Departamento de Patología, donde trabajó bajo la dirección de los Dres. B. Benacerraf (Premio Nobel de Medicina 1980) y T. A. Springer en los mecanismos moleculares de la citotoxicidad de linfocitos T citotóxicos y los receptores celulares implicados. El descubrimiento más importante de esta etapa es la identificación y caracterización funcional de la primera familia de receptores de adhesión leucocitaria humana LFA-1/Mac-1, o familia de integrinas b2 que es esencial en la regulación de la respuesta inmune y en los procesos inflamatorios (Sánchez-Madrid et al., 1982, Proc. Natl. Acad. Sci. USA; Sánchez-Madrid et al., 1983 a, b, J. Exp. Med.).

– La adhesión leucocitaria y su relevancia en patología inflamatoria

En 1985, inicia su trayectoria como Investigador Independiente en el Servicio de Inmunología del Hospital Universitario de la Princesa, donde ha dirigido un grupo de investigación sobre el estudio de los mecanismos moleculares que intervienen y regulan los procesos de adhesión, polaridad, migración y activación leucocitaria. Este grupo ha descubierto y caracterizado varios receptores esenciales en los procesos de migración y tráfico leucocitario, como la integrina VLA-4 y el receptor ICAM-3 (Campanero et al., 1990 y 1993, J. Cell Biol.), y ha demostrado su relevancia fisiológica tanto “in vitro” como “in vivo” en modelos animales de inflamación, así como en patologías inflamatorias crónicas humanas, (Yednock et al., 1992 Nature; Laffón et al., 1992 J. Clin. Invest.). Estos estudios constituyen la base de los nuevos tratamientos y terapias anti-adhesión en las enfermedades humanas como la esclerosis múltiple, y enfermedad de Crohn.

– Receptores de migración, orientación y polaridad celular en la respuesta inmune inflamatoria

En los últimos 20 años, el Prof. Francisco Sánchez-Madrid ha establecido una línea de investigación de gran originalidad, productividad científica y de enorme relevancia biológica sobre los mecanismos de polaridad y orientación celular que regulan la migración dirigida o quimioatracción de leucocitos humanos, así como la iniciación de la respuesta inmune durante las interacciones entre linfocitos T y células presentadoras de antígeno (sinapsis inmunológica). Ha desarrollado el nuevo concepto de polaridad molecular en leucocitos y endotelio, como el mecanismo sensor que guía la migración y la comunicación interleucocitaria. En esta área se han hecho contribuciones muy relevantes en las revistas del máximo nivel de Inmunología, Biología Celular y Molecular (Sánchez-Madrid y del Pozo, 1999, EMBO J; del Pozo et al., J Cell Biol 1995 and 1997; Nieto et al., J Exp Med 1997; Yáñez-Mó et al., J Cell Biol 1998;Sancho et al., 2000 J Cell Biol; Montoya et al., Nature Immunol. 2002; Barreiro et al., 2002 J. Cell Biol.; Urzainqui et al., 2002 Immunity; Gil et al., 2002 Cell; Serrador et al., 2004 Immunity; Tejera et al., 2013 Mol. Biol. Cell).

Durante los últimos años el grupo del Prof. Sánchez-Madrid ha establecido la importancia funcional de la organización supra-molecular en nano-dominios de los receptores de adhesión endoteliales y leucocitarios así como su conexión con los citoesqueletos de actina y tubulina en la regulación de la comunicación intercelular y en la transferencia de información genética mediante interacciones célula-célula a través de estructuras como la sinapsis inmunológica (Vicente-Manzanares y Sánchez-Madrid, 2004 Nature Rev Immunol; Ibiza et al., 2006 Immunity; Martin-Cófreces et ., 2008 J Cell Biol; Barreiro et al., 2008 J Cell Biol.; Ibiza et al., 2008 Proc Natl Acad Sci; Sánchez-Madrid and Serrador 2009 Nature Rev Mol Cell Biol; Baixauli et al., 2011 EMBO J.; Mittelbrunn et al., 2011 Nature Commun.; Mittelbrunn et al., 2012 Nature Rev Mol Cell Biol; Martin-Cófreces et al., 2012 EMBO J; Gutierrez-Vázquez et al., 2013 Immunol Rev; Rocha-Perugini et al., 2013 Mol. Cell. Biol ; Martín-Cófreces et al., 2013 Trends Cell Biol).

– Receptores de activación de linfocitos T y regulación de la respuesta inflamatoria

El grupo de investigación de Francisco Sánchez-Madrid, además, ha identificado y caracterizado bioquímica y funcionalmente el antígeno de activación más temprano de los linfocitos AIM/CD69, que es un excelente marcador de activación linfoide durante los procesos inflamatorios (Cebrián et al., 1988 J. Exp. Med). El gen que codifica para CD69 ha sido caracterizado y se ha llevado a cabo su localización cromosómica y estudiado los mecanismos moleculares que regulan su expresión génica (López-Cabrera et al., 1993 J. Exp. Med.). Durante los últimos años se ha resuelto la estructura tridimensional de la proteína (Llera et al., 2001 J. Biol. Chem.) y se han logrado obtener animales deficientes genéticamente (CD69 KO) para este gen, demostrandose su papel fisiológico como receptor regulador negativo de la respuesta inmune e inflamatoria (Esplugues et al., 2003, J. Exp. Med.; Sancho et al., 2003, J Clin Invest; and 2005, Trends Immunol). En los últimos dos años, el grupo ha descubierto el mecanismo de acción de CD69 sobre la respuesta inflamatoria en diferentes modelos de enfermedad tales como asma, miocarditis y artritis, a través del control de la diferenciación y expansión de la subpoblación pro-inflamatoria Th17 (Martin et al., 2010 Mol Cell Biol; Cruz-Adalia et al., 2010, Circulation; Martin and Sánchez-Madrid 2011 Science Signaling; González-Amaro et al., 2013 Trends Mol Med).

– Creación de grupo de calidad y colaboración en investigación biomédica hospitalaria y formación de investigadores.

Se ha llevado a cabo una intensa labor de colaboración, formación e iniciación a la investigación de profesionales básicos y clínicos, que incluye especialistas en Reumatología, Hematología, Endocrinologia, Hepatología, Nefrología, Dermatología, Anatomía Patológica, abordando aspectos básico-clínicos de los diferentes procesos inflamatorios. El fruto de estas colaboraciones básico-clínicas se ha traducido en numerosas publicaciones en las revistas de mayor prestigio de cada una de las especialidades clínicas, así como de investigación clínica general (New Engl. J. Med., J.Clin. Invest., Gastroenterology, Arthritis Rheum, J.A.S.N., Blood, Am. J. Pathol., Cancer Res., J. Invest Dermatol.). Especialmente destacables son varios articulos del máximo impacto sobre mecanismos fisiopatogénicos de las enfermedades inflamatorias (Diaz-González et al., 1995 J Clin Invest; Yánez-Mó et al., 2003 New Engl. J Med.; Nuñez et al., 2011 J Pathol; de la Fuente et al., 2012 J Pathol)

En paralelo con esta actividad investigadora, el Prof. Francisco Sánchez-Madrid ha llevado a cabo una intensa labor docente en las Facultades de Medicina y Ciencias de la Universidad Autónoma de Madrid. Esta actividad docente se ha completado con la dirección de 29 Tesis Doctorales; y más de 160 conferencias en diversos centros de investigación y Universidades nacionales internacionales. Cabe prestar mención especial a la capacidad demostrada y liderazgo del Prof. F. Sánchez-Madrid en la formación de un grupo selecto de investigadores que actualmente son profesores de Universidades y líderes de investigación en Centros nacionales e internacionales. En concreto, 18 investigadores que se formaron en su grupo como predoctorales o posdoctorales son ahora líderes de sus propios grupos de investigación.

Fruto de esta trayectoria de excelencia, el Prof. Francisco Sánchez Madrid ha recibido numerosos premios y reconocimientos en el ámbito de la biomedicina durante su trayectoria profesional, como el Premio Fundación Ciencias Ciencias de la Salud (CEOE-2001), la Ayuda Investigación Fundación Juan March (2003-2008), Premio Fundación Francisco Cobos-CSIC (2003), Premio “Severo Ochoa” de la Fundación Ferrer (2004), Premio de Investigación Fundación Pfizer (2005), Premio Fundación Lilly. Pre-Clinical Research (2005), Premio de la Sociedad Española de Neurología. Investigación en Esclerosis Múltiple (2008) y Premio de Investigación en Ciencias de la Comunidad de Madrid “Miguel Catalán” (2009).

El Prof. Sánchez Madrid es miembro de los comités editoriales de las revistas internacionales Eur. J. Immunol; Immunol. Letters; Cell. Immunol. Finalmente, como parte de sus actividades de gestión científica, ha sido Presidente de la Comisión de Inmunologíadel Fondo de Investigación Sanitaria (1998-2000), Gestor del Plan Nacional de Biomedicina (2001-2005)y Miembro del Panel de Evaluación de los Grants ERC para Jóvenes Investigadores Europeos (2007-2010). Actualmente, es Director Científico del Instituto de Investigación Sanitaria Princesa.

Proyectos Financiados Recientes

SAF2011-25834 01/01/2012 – 31/12/2014

New mechanisms of immuno-modulation: Regulatory molecules, cellular polarity and gene information transfer in the intercelular communication.

Funding Agency: Ministry of Economy and Competitivity

PI: Francisco Sánchez-Madrid

Goals: Immunoregulatory molecules and cellular polarity in immune-synapse and their role in inflammatory diseases

ERC-2011-ADG_20110310 01/02/2012 – 31/01/2017

Mechanisms of MTOC guidance and Genetic Transfer at the Immune Synapse: novel modes of Immuno-modulation

Funding Agency: European Research Council

PI: Francisco Sánchez-Madrid

Goals: Role and molecular mechanisms driving MTOC translocation to the IS as a guidance mechanism for the transfer of genetic information during immune cell-cell interactions

S2010/BMD-2332 01/01/2012 – 31/12/2014

Molecular and Cellular Network on Inflammatory Diseases

Funding Agency: Madrid Comunity

PI: Francisco Sánchez-Madrid

Coordinator: Manuel Fresno Escudero

Goals: To establish a network within the Madrid Region to study the molecular and cellular basis of different inflammatory diseases

RD06/0014/0030 01/01/20007 – 31/12/2012

Cooperative Research Networks. Cardiovascular Network

Funding Agency: ISCIII

PI: Francisco Sánchez-Madrid

Coordinator: Francisco Fernández-Avilés

Goals: To create the spanish network to study cardiovascular diseases from the basic to the translational and clinical sides.

Proyectos Completados en últimos años

International graduate programm in molecular medicine (EU Consortium)

PI: Francisco Sánchez-Madrid

FUNDING AGENCY: European Commission, FP7 Framework programme

2007-2010

Regulation of immune inflammatory responses: Adhesive platforms and regulatory molecules in leukocyte-endothelial and T lymphocyte-dendritic cell interactions, and the mechanism of MTOC translocation during T cell activation.

PI: Francisco Sánchez-Madrid

FUNDING AGENCY: Ministry of Science and Innovation (SAF 2008-02635)

2009-2011.

Bone-marrow derived dendritic cells: Basic and clinical aspects

FUNDING AGENCY: EU-Mexico GRANTS. FONCICYT-C002-2008-1 ALA/127249

PI: Francisco Sánchez Madrid Coordinator: R Gonzalez Amaro

2009-2011

Molecular and Cellular mechanisms in Chronic Inflammatory and Autoimmune diseases).

FUNDING AGENCY: Genoma España (MEICA (2009-2011).

Coordinator: Francisco Sánchez Madrid

National Coordinator: Francisco Sánchez-Madrid

INICIO/FINALIZACIÓN: 2009-2011

10 Publicaciones originales seleccionadas

1. F. Sánchez-Madrid, P. Simón, J. Nagy, E. Robbins and T.A. Springer. “The human lymphocyte function associated antigen (LFA 1), C3bi complement receptor (OKM1/Mac 1) and a third novel antigen: A leukocyte differentiation antigen family bearing distinct antigenic epitopes on the a subunits and sharing a common b subunit”. (1983). J. Exp. Med. 158, 1785-1803 IF: 13,2 TC: 996 Se identifica y caracteriza la primera familia de integrinas, la familia LFA1-Mac1, implicada en los procesos de adhesión y migración leucocitaria.

2. M. López-Cabrera, A.G. Santís, E. Fernández-Ruiz, R. Blacher, F. Esch, P. Sánchez-Mateos, and F. Sánchez-Madrid. “Molecular cloning, expression and chromosomal localization of the human earliest lymphocyte activation antigen AIM/CD69, a new member of the C-type animal lectin superfamily of signal transmitting receptors”. (1993). J. Exp. Med. 178:537-547 IF: 13,2 TC: 209 Clonaje molecular e identificación del gen que codifica para el receptor de activación leucocitaria CD69 como un Lectina tipo C.

3. A Urzainqui, Serrador JM, Viedma F, Yanez-Mo M, Rodriguez A, Corbi AL, Alonso-Lebrero JL, Luque A, Deckert M, Vazquez J, Sanchez-Madrid F. “ITAM-based interaction of ERM proteins with Syk mediates signaling by the leukocyte adhesion receptor PSGL-1 (2002) Immunity 17(4):401-412. IF: 19,75 TC: 129 Descripción inicial de un motivo funcional ITAMs en un receptor de adhesión celular no relacionado con la familia de los receptores de reconocimiento inmune.

4. O. Barreiro, M. Yáñez-Mo, J.M. Serrador, M. Montoya, M. Vicente-Manzanares, R. Tejedor, H. Furhmayr and F. Sánchez-Madrid. (2002). Dynamic interaction of VCAM-1 and ICAM-1 with moesin and ezrin in a novel endothelial docing structure for adherent leukocytes. J. Cell Biol. 157: 1233-1245. IF:10,82 TC: 266. Descubrimiento y caracterización bioquímica y funcional de la estructura endotelial de anclaje para los leucocitos durante la transmigración y extravasación

5. M.C. Montoya, D. Sancho, G. Bonello, Y. Collete, C. Langlet, H.T. He, P. Aparicio, A. Alcover, D. Olive and F. Sánchez-Madrid. (2002). Role of ICAM-3 in the initial interaction of T lymphocytes and APCs. Nature Immunology. 3: 159-168. IF: 26,19 TC: 93 Visualización de los contactos intercelulares iniciales de los linfocitos T y las APC durante la formación de la Sinapsis Inmune y la implicación funcional de la molécula ICAM-3

6. D Sancho, M Gómez, F Viedma, E Esplugues, M Gordón-Alonso, MA García-López, C Martinez-A, P Lauzurica and F Sánchez-Madrid. (2003). CD69 down-regulates immune reactivity through active TGF-b1 production in collagen-induced arthritis. J. Clin Invest. 112:872-882. IF: 14,69; TC: 80. Identificación de la función fisiológica del receptor de activación CD69 como molécula reguladora negativa de la respuesta inmune inflamatoria en un modelo de artritis

7. JM Serrador, Cabrero JR, Sancho, D, Mittelbrunn M, Urzainqui, A, and Sánchez-Madrid F. (2004). HDAC6 deacetylase activity links tubulin cytoskeleton with immune synapse organization. Immunity 20:417-428 IF: 19,75 TC: 82 Demostración del papel de la acetilación de microtúbulos y de la tubulina desacetilasa en la organización de la sinapsis inmune y translocación del MTOC

8. O Barreiro, Zamai M, Yanez-Mo M, Tejera E, Lopez-Romero P, Monk PN, Gratton E, Caiolfa VR, Sanchez-Madrid F. (2008). Endothelial adhesion receptors are recruited to adherent leukocytes by inclusion in preformed tetraspanin nanoplatforms. J Cell Biol 183(3):527-542. IF:10,82 TC: 76 Caracterización biofísica y bioquímica de las nanoplataformas adherentes endoteliales durante la adhesion y reclutamiento de los leucocitos

9. Mittelbrunn M , Gutierrez-Vazquez C, Villarroya-Beltri C, Gonzalez S, Sanchez-Cabo F, Gonzalez MA, Bernad A and Sánchez-Madrid F. (2011). The immune synapse promotes unidirectional transfer of microRNA-loaded exosomes. Nature Communications. 2011;2:282 IF:10,04 TC: 112 Se identifica el proceso y mecanismo de transferencia de información genética a través de la sinapsis inmunológica mediante exosomas que portan miRNAs.

10.Martín-Cófreces NB, Baixauli F, López MJ, Gil D, Monjas A, Alarcón B and Sánchez-Madrid F. (2012). End-binding protein 1 controls signal propagation from the T Cell Receptor. EMBO J. 2012 Nov 5;31(21):4140-52. IF: 9.205 TC:3 Se describe el papel de EB1 en la organización de los microtúbulos dentro de la sinapsis inmunológica durante la activación de linfocitos T.