El martes, 27 de febrero de 2024 a las 19 horas, la Real Academia Nacional de Farmacia tuvo el honor de celebrar la Sesión Pública para la toma de posesión como Académico Correspondiente del Ilmo. Sr. D. Mario Mellado García, Director del CNB/CSIC. Dpto. Inmunología y Oncología Centro Nacional de Biotecnología -CSIC quien pronunció su conferencia titulada: “Desentrañando el comportamiento de los receptores de quimioquinas en la membrana celular: nuevas oportunidades de intervención terapéutica”. Fue presentado por la Excma. Sra. Dña. Mercedes Salaices Sánchez, Académica de Número.
Comenzó su discurso presentando la complejidad celular como unidad biológica, la importancia del movimiento celular y su implicación en multitud de funciones, entre ellas la respuesta inmunológica. Se ocupó a continuación de la extravasación celular y del rol jugado en ella por las quimioquinas y sus receptores.
Las quimioquinas son proteínas de tamaño pequeño y bajo peso molecular que cumplen una función importante en la respuesta inmunitaria, estimulan el movimiento de ciertos tipos de glóbulos blancos y los atraen a las áreas de inflamación para ayudar al organismo a combatir infecciones, afecciones inflamatorias y otras enfermedades. Sus receptores están acoplados a proteínas G [GPCR], que se localizan en la superficie celular, reconocen sustancias extracelulares y transmiten señales a través de la membrana.
Tras señalar las principales rutas de señalización mediadas por quimioquinas y su complejidad, abordó los efectos funcionales de la dimerización, explicitó el modelo fluido de la membrana celular, capaz de embeber proteínas, y cómo los receptores de quimioquinas difunden en esa membrana celular.
Para finalizar su discurso se ocupó de CXCR4, un receptor de superficie acoplado a proteínas G de siete dominios transmembrana, cuyo ligando natural es el factor 1 derivado de células estromales, una quimioquina C-X-C, fuertemente quimiotáctica para los monocitos y los linfocitos que, en la membrana celular, se organiza en muchas conformaciones (monómeros, dímeros y oligómeros). La movilidad de los monómeros y dímeros de CXCR4 regula el tamaño de los oligómeros y la unión del ligando aumenta el porcentaje de los oligómeros grandes, a la vez que reduce el porcentaje de monómeros y dímeros; estos oligómeros son inmóviles o de más lenta difusión. La oligomerización de CXCR4 depende de la activación por el ligando y de la dinámica del citoesqueleto de actina, viéndose afectada por la presencia de otros receptores en la membrana y por la composición lipídica de esta. Esta oligomerización de CXCR4 se asocia a la capacidad de las células para polarizarse y sentir gradientes quimioatrayentes, lo que les permite orientarse hacia determinados lugares.
Su grupo de trabajo ha logrado identificar un bolsillo molecular en CXCR4 que resulta crítico para la oligomerización y ha generado un compuesto aromático que actúa como modulador alostérico negativo; el compuesto no bloquea la unión del ligando ni las rutas señalizadoras, pero sí la oligomerización del receptor y la migración dirigida de las células, tanto in vivo como in vitro; de modo que la oligomerización del CXCR4 es una diana sobre la que se puede intervenir con finalidad terapéutica.
