Gluconeogénesis, fibrosis hepática y GDF15, con el Dr. Manuel Vázquez-Carrera
viernes , 13 de noviembre de 2026
«Gluconeogénesis, fibrosis hepática y GDF15»: Conferencia del Prof. Manuel Vázquez-Carrera. Real Academia Nacional de Farmacia de España y Fundación José Casares Gil, 12 de noviembre de 2026
Abrió la sesión el presidente de la RANFE, que dio la bienvenida al conferenciante y cedió la palabra a la académica secretaria general, Excma. Sra. Dña. Mª Pilar Gómez-Serranillos Cuadrado. En su presentación recordó que el Prof. Manuel Vázquez-Carrera, catedrático de Farmacología de la Universidad de Barcelona, se doctoró en 1994 con una tesis sobre el mecanismo de acción de los fibratos y realizó una estancia posdoctoral en la Universidad de Lausana con el profesor Walter Wahli, dedicada a los receptores PPAR y la inflamación. Desde 1997 dirige en su universidad el grupo Dianas Farmacológicas en Inflamación y Enfermedades Metabólicas, integrado en el CIBERDEM y reconocido como grupo de alto rendimiento por la Generalitat de Cataluña. Ha participado en treinta y cinco proyectos de investigación, veinticinco como investigador principal, y es autor de dos patentes.
El conferenciante planteó por qué la glucemia permanece elevada en ayunas en la diabetes mellitus tipo 2. La resistencia a la insulina impide suprimir la gluconeogénesis hepática, que en estos pacientes se sitúa entre un 40 y un 200 % por encima de la de los individuos sanos y explica buena parte de la hiperglucemia; no en vano la metformina, el fármaco más prescrito, actúa principalmente inhibiéndola. La misma resistencia a la insulina origina la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), presente en el 25-30 % de la población, en cuyo espectro la fibrosis constituye el mejor predictor de mortalidad por cualquier causa y de causa hepática. Diabetes y MASLD se potencian recíprocamente.
Expuso después el GDF15, citocina del estrés celular de la superfamilia del TGF-β empleada como biomarcador de gravedad en numerosas patologías, y la paradoja de que su sobreexpresión prolongue la vida de los ratones y de que aumente con el ejercicio y con la metformina, lo que apunta a una función adaptativa. Su receptor GFRAL, descrito en 2017, se expresa solo en el tronco encefálico y reduce la ingesta, pero el GDF15 ejerce además efectos periféricos independientes. En un trabajo publicado en Metabolism en 2024, su grupo demostró que los ratones deficientes en Gdf15 presentan intolerancia a la glucosa, menor fosforilación hepática de la AMPK, gluconeogénesis aumentada con inducción de PEPCK y glucosa-6-fosfatasa, y fibrosis con elevación del TGF-β1 y activación de SMAD3; la fosfatasa PP2A enlaza ambos procesos.
La parte inédita de la investigación localiza el origen en el intestino. En los ratones deficientes, disminuyen la AMPK intestinal y el péptido antimicrobiano Reg3γ, se altera la composición de la microbiota y se deterioran el factor CDX2 y las proteínas de las uniones estrechas, con el consiguiente aumento de la permeabilidad confirmado mediante dextrano-FITC. Por esa barrera permeable alcanza la circulación portal el metilglioxal, subproducto reactivo de la glucólisis de origen bacteriano y del huésped, elevado en el ciego y el suero de estos animales. En hepatocitos primarios, el metilglioxal incrementa por sí solo la producción de glucosa y los marcadores profibróticos; su captación con aminoguanidina revierte in vivo tanto la gluconeogénesis como la fibrosis. La metformina, por su parte, eleva el GDF15 circulante y reduce el metilglioxal intestinal y sérico en animales sometidos a dieta rica en grasa.
En el coloquio se discutió la gradación de los niveles de GDF15, adaptativos en aumentos moderados y deletéreos en valores extremos como los del cáncer avanzado; el efecto de la metformina sobre la microbiota, hoy considerada diana intestinal preferente del fármaco; su vigencia frente a los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2; la conveniencia de combinar fármacos frente a la fibrosis, que su grupo ensaya asociando metformina y agonistas de PPARβ/δ; el aumento transitorio del GDF15 con el ejercicio intenso y la posibilidad de desarrollar análogos de acción periférica que eviten las náuseas mediadas por el GFRAL central. El presidente preguntó por la utilidad del índice FIB-4 y clausuró la sesión.