Seguidamente, la Fundación Bill y Melinda Gates, a través de su primera llamada a afrontar los “Grandes retos en Salud Global”, consideró positivamente nuestra propuesta dirigida al desarrollo de nuevas vacunas no inyectables, destinadas a ser administradas por vía nasal. En este caso, siguiendo la recomendación de la OMS, se optó por el antígeno de la hepatitis B. La razón de esta selección se centró en la incidencia de la hepatitis B en determinados países en vías de desarrollo, motivada principalmente por la falta de una infraestructura sanitaria que permitiese implementar adecuadamente las campañas de vacunación mediante inyección. Los resultados del consorcio coordinado por nosotros, en colaboración con las universidades de Duke y Montana (EE.UU.), pusieron por primera vez de manifiesto la posibilidad de administrar antígenos por vía nasal haciendo uso de nanostructuras constituidas a base de biomateriales tales como poliésteres (PLA-PEG) y polisacáridos (quitosano) (Tobío et al., 1998; Vila et al., 2004, 2005; Vicente et al., 2013; Correia-Pinto et al., 2015; González-Aramundiz et al., 2015).
A pesar de los resultados exitosos logrados con las citadas vacunas nasales, dichos desarrollos no encontraron el eco previsto en la industria farmacéutica, en gran medida debido al buen funcionamiento de las vacunas elegidas por vía parenteral. Es por ello que este aprendizaje nos llevó a interesarnos por otras vacunas para las que no existe una opción terapéutica en la actualidad, como es el caso del SIDA. Hasta el momento, el VIH ha conseguido eludir todas las estrategias de vacunación empleadas. De hecho, a pesar de los enormes esfuerzos realizados a nivel internacional, sólo seis vacunas candidatas frente al VIH han llegado a la fase 3 de evaluación clínica, y para el mejor de los candidatos se observó que la protección frente a la infección viral no superaba el 30%.
En el marco de la búsqueda de una vacuna frente al SIDA, nuestro grupo de investigación se involucró en un gran consorcio financiado por el NIH (Instituto Nacional de Salud de EE.UU.), junto con investigadores de la Universidad de Manitoba (Canadá), de la Universidad de Wisconsin (EE.UU.) y del Centro Médico Beth Israel Deaconess (EE.UU.). En este proyecto, se propuso emplear doce nuevos antígenos peptídicos frente al VIH. Estos péptidos están involucrados en la etapa de maduración del virus y sus secuencias están muy conservadas entre las distintas cepas, por lo que su mutación no disminuiría la efectividad de la vacuna. Considerando que los péptidos tienen una inmunogenidad muy baja, el objetivo de nuestro laboratorio fue el de incluir los doce péptidos en NPs, capaces de vehiculizarlos al sistema inmune y de promover una respuesta protectora. Tras la realización de estudios en ratones (Dacoba et al., 2019), la efectividad de la vacuna asociada a las NPs fue probada en su administración por vía nasal a macacos. Seguidamente, se procedió a infectar a los animales (‘desafíos’) para determinar la eficacia de la vacuna. Después de seis ‘desafíos’, se pudo observar que un 80% de los animales vacunados permanecía sano, frente al 25% del grupo control (Li et al., 2019). Estos positivos resultados nos han llevado a proponer la traslación a humanos de la vacuna asociada a nanopartículas, así como al estudio de escalado de las partículas. Este último aspecto pudo ser estudiado en colaboración con el centro de investigación CIDETEC, en el marco del proyecto Europeo ‘Nanopilot’, del programa Horizonte2020 (Dacoba et al., 2020) demuestra el potencial del uso de NPs como parte de una vacuna contra el VIH.
De forma paralela, durante los últimos años nuestro laboratorio ha venido trabajando en colaboración con el Dr. Felipe García y Dra. Montserrat Plana (Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi Sunyer – IDIBAPS), y del Prof. Mariano Esteban (Centro Nacional de Biotecnología, CNB del CSIC), en el desarrollo de una vacuna VIH basada en ARN mensajero (ARNm). Nuestro objetivo, en este proyecto, ha sido el de desarrollar nanosistemas sintéticos capaces de asociar y dirigir el ARNm a las células del sistema inmune. Además, hemos demostrado que dichos nanosistemas protegen al ARNm frente a su degradación prematura y facilitan su transfección en el interior de las células.
Esta larga trayectoria en la formulación de vacunas nos ha llevado, inexcusablemente, al planteamiento del desarrollo de una vacuna frente al SARS-Cov-2, basada en el uso del ARNm. Este desarrollo no sería posible sin contar con un consorcio de expertos coordinado por el Dr. Felipe García del IDIBAPS, en el que participan, además, la Universidad de Barcelona, la Universidad Pompeu Fabra y el CNB. Esta vacuna se basa en que la administración de ARNm, convenientemente vehiculizado, será internalizado en las células de nuestro organismo, donde dictará la fabricación del antígeno que finalmente dará lugar a una respuesta inmune. El objetivo de nuestro laboratorio, en este caso, se centra en diseñar y desarrollar nanoestructuras capaces de asociar al ARNm y de transportarlo al interior de las células para que produzcan en correspondiente antígeno.
En definitiva, esperamos que todo el conocimiento generado en tres décadas de desarrollo de nanovacunas y los esfuerzos en el diseño de un sistema capaz de entregar el mensaje adecuado (ARNm) a las células adecuadas (las del sistema inmune), ayude a lograr una vacuna efectiva contra esta enfermedad que tiene a todo el planeta con la esperanza puesta en la ciencia.
Referencias:
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Alonso, M.J., R.K. Gupta, C. Min, G.R. Siber, R. Langer. Biodegradable microspheres as controlled-release tetanus toxoid delivery systems. Vaccine (1994), 2, 299–306.
Correia-Pinto, J.F., M. Peleteiro, N. Csaba, Á. González-Fernández, M.J. Alonso. Multi-enveloping of particulated antigens with biopolymers and immunostimulant polynucleotides. J. Drug Deliv. Sci. Technol. (2015), 30, 424–434.
Dacoba, T.G., R.W. Omange, H. Li, J. Crecente-Campo, M. Luo, M.J. Alonso. Polysaccharide nanoparticles can efficiently modulate the immune response against an HIV peptide antigen. ACS Nano (2019), 13, 4947–4959.
Dacoba, T.G., l. Ruiz-Gatón, A. Benito, M. Klein, D. Dupin, M. Luo, M. Menta, D. Teijeiro-Osorio, I. Loinaz, M.J. Alonso, J. Crecente-Campo. Technological challenges in the preclinical development of an HIV nanovaccine candidate. Drug Deliv. Transl. Res. (2020), 10, 621–634.
González-Aramundiz, J.V., M. Peleteiro Olmedo, Á. González-Fernández, M.J. Alonso, N.S. Csaba. Protamine-based nanoparticles as new antigen delivery systems. Eur. J. Pharm. Biopharm. (2015), 97, 51–59.
Li, H., R.W. Omange, B. Liang, N. Toledo, Y. Hai, L.R. Liu, D. Schalk, J. Crecente-Campo, T.G. Dacoba, A.B. Lambe, S.-Y. Lim, L. Li, M.A. Kashem, Y. Wan, J.F. Correia-Pinto, X.Q. Liu, R.F. Balshaw, Q. Li, E. Rakasz, N. Schultz-Darken, M.J. Alonso, J.B. Whitney, F.A. Plummer, M. Luo. A novel vaccine targeting the viral protease cleavage sites protects Mauritian cynomolgus macaques against vaginal SIVmac251 infection. bioRxiv (2019). [doi.org/10.1101/842955].
Tobío, M., R. Gref, A. Sánchez, R. Langer, M.J. Alonso. Stealth PLA-PEG nanoparticles as protein carriers for nasal administration. Pharm. Res. (1998), 15, 270-275.
Vicente, S., M. Peleteiro, B. Díaz-Freitas, A. Sánchez, Á. González-Fernández, M.J. Alonso. Co-delivery of viral proteins and a TLR7 agonist from polysaccharide nanocapsules: a needle-free vaccination strategy. J. Control. Release (2013), 172, 773-781.
Vila, A., A. Sánchez, K. Janes, I. Behrens, T. Kissel, J.L.V. Jato, M.J. Alonso. Low molecular weight chitosan nanoparticles as new carriers for nasal vaccine delivery in mice. Eur. J. Pharm. Biopharm. (2004), 57, 123–131.
Vila, A., A. Sánchez, C. Évora, I. Soriano, O. McCallion, M.J. Alonso. PLA-PEG particles as nasal protein carriers: the influence of the particle size. Int. J. Pharm. (2006), 292, 43–52.
María José Alonso
Académica de la RANF
José Crecente-Campo
Tamara Gómez-Dacoba
Centro de investigación CIMUS,
FIDIS, Facultad de Farmacia,
Universidad de Santiago de Compostela
