Las matemáticas que eligen la dosis antes del ensayo
viernes , 2 de octubre de 2026
La Real Academia Nacional de Farmacia abrió el jueves 1 de octubre su programa de sesiones científicas del mes con la conferencia «Modelización y simulación aplicadas al desarrollo clínico de medicamentos biológicos». La impartió el Dr. Juan José Pérez Ruixo, responsable de Farmacología Clínica y Farmacometría en Johnson & Johnson Innovative Medicine. La sesión, organizada junto con la Fundación José Casares Gil, de Amigos de la RANFE, se celebró a las 19:00 en su sede de la calle Farmacia. Presentó al conferenciante el académico de número y presidente de la Sección 3.ª, Excmo. Sr. D. José Martínez Lanao.
La cuestión de fondo se conocía en la Academia, que lleva décadas cultivando la farmacocinética y la biofarmacia. Los anticuerpos monoclonales, las proteínas de fusión y el resto de terapias biológicas han planteado al desarrollo clínico problemas que la química de síntesis apenas conocía. Pérez Ruixo los repasó desde el origen. Un biológico es una molécula grande, compleja e inestable que se produce en células vivas, de modo que no admite una copia idéntica ni una caracterización analítica completa. Una parte considerable de la dosis se une a su propia diana, y eso vuelve no lineal su farmacocinética. A ello se suma la inmunogenicidad, que puede cambiar la exposición al fármaco de un paciente a otro, y la existencia de poblaciones, como la pediátrica, en las que ensayar resulta difícil. La farmacometría responde con modelos matemáticos que integran farmacocinética, farmacodinamia y respuesta clínica. Con ellos se puede anticipar cómo se comportará un medicamento antes de administrarlo a nuevos pacientes. Para el ponente, que habló desde dos décadas de experiencia investigadora en la industria, el modelo no es un ejercicio académico, sino una herramienta para decidir: no sustituye al ensayo clínico, lo prepara. Ambos se alimentan mutuamente.
Defendió que cada pregunta pide su propio modelo y que añadir complejidad no lo hace mejor. La farmacología cuantitativa de sistemas sirve para trasladar resultados de una especie a otra. La farmacometría, para elegir la dosis y diseñar el estudio confirmatorio. El metaanálisis basado en modelos, para comparar tratamientos que nunca se han enfrentado en un ensayo directo. Ilustró cada enfoque con un caso publicado por su grupo.
El primero era el más extremo: filgrastim frente al síndrome hematopoyético por radiación aguda. Nadie puede irradiar a voluntarios con dosis letales, así que la aprobación tuvo que apoyarse en la Animal Rule de la FDA, que exige vincular de forma cuantitativa el mecanismo, el biomarcador y el beneficio clínico. En primates irradiados, filgrastim elevó la supervivencia a 60 días del 41 % al 79 %, y la evolución del recuento de neutrófilos explicaba alrededor del 76 % de ese efecto. El equipo no trasladó la dosis del mono al hombre. Lo que trasladó fue la relación entre neutrófilos y supervivencia, que combinó con lo que ya se sabía de la respuesta de los neutrófilos al fármaco en pacientes oncológicos adultos y pediátricos. Con ese puente simularon un ensayo que nunca podrá hacerse. En adultos virtuales expuestos a una dosis cercana a la letal 50, la supervivencia pasaba del 51 % al 77 %. La simulación indicó además que el beneficio se mantiene si el tratamiento empieza dentro de los primeros catorce días y dura de dos a tres semanas, y que por encima de 5 µg/kg/día apenas se gana nada, tanto en adultos como en niños. La dosis registrada, 10 µg/kg/día, responde a una estrategia conservadora de extrapolación y no a que el modelo predijera con ella una supervivencia mayor.
El segundo ejemplo, nipocalimab en miastenia gravis generalizada, fue el de mayor peso. Este anticuerpo bloquea el receptor Fc neonatal, el mecanismo que recicla las inmunoglobulinas G y mantiene en circulación los autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina. La fase I mostró que el bloqueo era rápido, completo, sostenido y dependiente de la dosis, con descensos de IgG de hasta el 85 %. La fase IIa vinculó ese descenso con una mejoría en la escala MG-ADL. Sin embargo, ninguno de los dos estudios decía qué régimen había que llevar a la fase III. El modelo integró ambos y fijó un umbral: hace falta reducir la IgG en torno a un 70 % para obtener respuesta clínica. De las simulaciones salió una pauta de 30 mg/kg intravenosos de carga seguidos de 15 mg/kg cada dos semanas, que nunca se había administrado a humanos. El ensayo pivotal, con 150 pacientes y 24 semanas de seguimiento, confirmó las predicciones. Se esperaba una diferencia frente a placebo de −2,01 puntos y se observaron −1,75. Los respondedores al final del estudio y la respuesta sostenida también cayeron dentro de los intervalos previstos. El ponente reconoció la excepción con franqueza: el modelo pecó de optimista con la respuesta precoz de las semanas 1 y 2, donde predijo 25 puntos de diferencia y se observaron 6. Ahí está lo que queda por afinar.
El tercer caso, denosumab en osteoporosis posmenopáusica, mostró el metaanálisis basado en modelos. El análisis reunió 142 ensayos publicados con 14 fármacos de cinco mecanismos de acción y más de 113.000 mujeres. Confirmó que 60 mg cada seis meses es la dosis mínima que alcanza el máximo incremento sostenido de densidad mineral ósea. También dejó un resultado de interés farmacológico: la potencia depende de cada molécula, mientras que el efecto máximo y la velocidad para alcanzarlo dependen del mecanismo de acción. La única excepción son los moduladores selectivos del receptor estrogénico, que no siguen esa pauta. Sobre esa base, denosumab aumenta la densidad ósea más y más deprisa que los bisfosfonatos y los moduladores estrogénicos. La teriparatida le supera en columna lumbar y queda por detrás en cadera. Según los datos de los estudios FREEDOM y HALT, el cambio en densidad ósea explica el 88 % del efecto sobre la fractura vertebral y el 91 % sobre la no vertebral. Eso permitió anticipar que denosumab podía ser superior en la prevención de fracturas sin haberse comparado nunca de forma directa con sus alternativas.
Pérez Ruixo cerró con cuatro verbos: integrar la evidencia, anticipar escenarios, decidir con criterio y aportar valor. Elegir la dosis de un ensayo, extrapolar resultados de adultos a niños o respaldar una decisión ante las agencias reguladoras son ya tareas en las que la simulación pesa cada vez más. La sesión mostró que los tres enfoques no compiten entre sí, sino que cubren tramos sucesivos del desarrollo de un fármaco. Uno sirve para lo que no puede ensayarse, otro para elegir la dosis antes de probarla y el tercero para comparar lo que nunca se midió cara a cara.