El receptor de acetilcolina, nAChR, pertenece al grupo de los denominados receptores nicotínicos porque son estimulados por nicotina además de por neurotransmisores. Su modo de acción se caracteriza porque la unión de acetilcolina, u otros agonistas, provoca cambios rápidos en su estructura conducentes a la apertura de un canal iónico selectivo causante de la respuesta. Esta es diferente según el tipo de célula; las más conocidas son las que tienen lugar en la contracción muscular o respuesta nerviosa.
El receptor nicotínico fue purificado y caracterizado (6) por el neurobiólogo y prestigioso bioquímico francés Jean-Pierre Changeux que es, precisamente, el autor de la hipótesis del papel de este receptor en la fisiopatología de Covid-19. Se trata de una proteína compuesta por cinco cadenas polipeptídicas denominadas α,β,γ y δ, con dos copias de la subunidad a por molécula de receptor. El pentámero atraviesa la membrana celular con todas sus subunidades (figura 1). El sitio de unión de acetilcolina y de otros agonistas y antagonistas reside principalmente en las subunidades α. El receptor es capaz de ensamblarse en membranas lipídicas artificiales y reconstituir su función de canal iónico al ser activado con diferentes agonistas. El poro iónico parece estar localizado en el centro de la molécula del receptor y a su formación contribuyen todas las subunidades. Versiones ligeramente diferentes de esta estructura se encuentran en neuronas del Sistema Nervioso Central y en otros muchas tipos celulares.
Figura 1. Estructura del receptor nicotínico
La hipótesis nicotínica propone que el virus podría penetrar a través de neuronas del sistema olfativo y/o a través del pulmón, dando lugar a diferentes síntomas clínicos, lo que contrasta con la idea mantenida hasta ahora de que ACE2 es la principal vía de entrada en las células. Como se ha dicho anteriormente, la pérdida del sentido del olfato aparece con frecuencia en pacientes leves de Covid-19. Asimismo, varios estudios han descrito que pacientes graves infectados con SARS-CoV-2 muestran síntomas neurológicos y trastornos cerebrovasculares (7).
La vía olfativa ha sido descrita anteriormente como vía de entrada en las células para otros virus como polio, herpes simplex, influenza H1N1, etc. y es por tanto factible que pueda ser también una vía de entrada para Covid-19. De interés a este respecto es el caso del virus de la rabia para el que se ha demostrado que el receptor nAChR es el primer receptor de este virus y juega un papel importante en la interacción hospedador-patógeno (8).En la estructura de la proteína S de SARS-CoV-2 que interacciona con ACE2 se ha encontrado un motivo homólogo al de neurotoxinas del virus de la rabia que interaccionan con nAchR (figura 2).
Figura 2. Alineamiento de motivos proteicos en neurotoxinas, tres cepas de RABV y de SARS.CoV-2 (5)
Por otra parte, el receptor nAChR puede estar implicado, también, en el síndrome inflamatorio. El sistema nervioso, a través del nervio vago, puede inhibir la liberación de TNF por los macrófagos y atenuar la respuesta inflamatoria. Este mecanismo fisiológico se conoce como ruta “colinérgica antiinflamatoria” y tiene importantes implicaciones en farmacología y terapéutica (9). Así, la producción de citoquinas por macrófagos está bajo el control de acetilcolina a través de sus receptores. Tras la desregulación de los nAChRs de macrófagos se produce la llamada tormenta de citoquinas que ha sido analizada, entre nosotros, por M. Salaices (10) y C. Avendaño (11) así como su tratamiento. En línea con esta hipótesis es de notar que la deficiencia del nAChR α-7 hematopoyético causa un estado reactivo que podría explicar los efectos trombogénicos de Covid-19. Agonistas de nAChR α-7, como la nicotina, se han mostrado efectivos en reducir la producción de citoquinas por macrófagos en modelos animales de pancreatitis y peritonitis. En esta línea, un tratamiento nicotínico podría antagonizar la acción bloqueante de nAChR por Covid-19 a través de modular la interacción ACE2-nAChR. La modulación de nAChR por Covid-19 podría dar cuenta de los síntomas hiperinflamatorios observados, emulando el síndrome de activación de macrófagos.
Receptores nAChRs están presentes en el epitelio pulmonar. Estos podrían ser, asimismo, objetivos de Covid-19 en el pulmón de manera concomitante con -o como- consecuencia de la neuroinfección.
En estudios realizados por investigadores chinos ha sorprendido la baja proporción de fumadores entre los infectados, lo que podría sugerir un efecto protector de la nicotina sobre la infección de SARS CoV-2 (12-14). Un estudio clínico similar en Francia indica, también, una baja proporción de fumadores entre infectados. Estos datos necesitan ser confirmados con más y mejores estudios clínicos, pero son consistentes con la hipótesis del papel protector de algún componente del tabaco, como la nicotina, a través de la acción directa de varios tipos de receptores nAChR expresados en neuronas, células del sistema inmune (incluyendo macrófagos), tejido cardiaco, pulmones y vasos sanguíneos.
No hay que olvidar que la nicotina es responsable de la adicción en los fumadores y el tabaquismo es un grave peligro para la salud pero en condiciones controladas agentes nicotínicos como Ivermectina (15) podrían suponer un tratamiento eficaz en una infección aguda como la de Covid-19.
Referencias
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2. Gane, S.B.; Kelly, C.; Hopkins, C. Isolated sudden onset anosmia in COVID-19 infection. A novel syndrome? Rhinology 2020. doi: 10.4193/Rhin20.114.
3. Ling Mao, M. W.; Chen, S.; He, Q.; Chang, J.; Hong, C.; Zhou, Y.; Wang, D.; Li, Y.; Jin, H.; Hu. B. Neurological Manifestations of Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study. medRxiv 2020. doi.org/10.1101/2020.02.22.20026500.
4. Lan, J.; Ge, J.; Yu, J.; Shan, S.; Zhou, H.; Fan, S.; Zhang, Q.; Shi, X.; Wang, Q.; Zhang, L.; Wang, X. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature 2020. doi.org/10.1038/s41586-020-2180-5.
5. Changeux, J. P.; Amoura, Z.; Rey, F.; Miyara, M. A nicotinic hypothesis for Covid-19 with preventive and therapeutic implications. Qeios 2020. doi.org/10.32388/FXGQSB.
6. Changeux, J. P.; Kasai, M.; Lee, C. Y. Use of a snake venom toxin to characterize the cholinergic receptor protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1970. 67: 1241-1247. doi: 10.1073/pnas.67.3.1241
7. Li, Y. C.; Bai, W. Z.: Hashikawa, T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 mayplay a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J. Med. Virol. 2020. doi: 10.1002/jmv.25728.
8. Lentz, T. L.: Hawrot, E.; Wilson, P. T. Synthetic peptides corresponding to sequences of snake venom neurotoxins and rabies virus glycoprotein bind to the nicotinicacetylcholine receptor. Proteins 1987. 2: 298-307. doi: 10.1002/prot.340020406.
9. Yamada, M.: Ichinose, M. The cholinergic anti-inflammatory pathway: an innovative treatment strategy for respiratory diseases and their comorbidities. Curr. Opin. Pharmacol. 2018. 40: 18–25. doi:10.1016/j.coph.2017.12.003.
10. Saelices, M. Tormenta de citoquinas y COVID-19. Noticiero Semanal Académico, 20/04/2020.
11. Avendaño C. Algunos inmunomoduladores incorporados al manejo de las formas más graves de COVID-19. Noticiero Semanal Académico, 27/04/2020
12. Cai, H. Sex difference and smoking predisposition in patients with COVID-19. Lancet Respir Med 2020. doi:10.1016/S2213-2600(20)30117-X
13. Guan, W. J.; Ni, Z. Y.; Hu, Y.; Liang, W. H.; Ou, C. Q.; He, J. X.; Liu, L.; Shan, H.; Lei, C. L.: Hui, D. S.; Du, B.; Li, L. J.; Zeng, G.; Yuen, K. Y.; Chen, R. C.; Tang, C. L.; Wang, T.; Chen, P. Y.; Xiang, J.; Li, S. Y.; Wang, J. L.; Liang, Z. J.: Peng, Y. X.; Wei, L.; Liu, Y.; Hu, Y. H.; Peng, P.; Wang, J. M.; Liu, J. Y.; Chen, Z.; Li, G.; Zheng, Z. J.; Qiu, S. Q.; Luo, J.; Ye, C. J.; Zhu, S. Y.; Zhong, N. S. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 2020. 382: 1708-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
14. González-Rubio, J.; Navarro-López, C.; López-Nájera, E.; López-Nájera, A.; Jiménez-Díaz, L.; Navarro-López, J.; Nájera, A. Cytokine release syndrome (CRS) and nicotine in COVID-19 patients: trying to calm the storm. Osf.io 2020. doi: 10.31219/osf.io/chd2k
15. Caly, L.; Druce, J. D.; Catton, M. G.; Jans, D. A.; Wagstaff, K. M. The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020. Doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104787.
José Miguel Ortiz Melón
Académico de la RANF
