El remdesivir, un antiviral prometedor contra la enfermedad por coronavirus Covid-19
lunes , 13 de abril de 2020
El remdesivir, un antiviral prometedor contra la enfermedad por coronavirus Covid-19
La pandemia COVID-19, detectada por primera vez en Wuhan y causada por el virus SARS-CoV-2, supone un enorme desafío terapéutico, que la comunidad científica está intentando resolver a marchas forzadas. En estas circunstancias, la única opción realista a corto plazo es el reposicionamiento de compuestos que hayan sido previamente estudiados para otras aplicaciones terapéuticas y cuya seguridad esté bien establecida.
El remdesivir (GS-5734) es un antiviral experimental de Gilead Sciences, que se propuso inicialmente para el tratamiento de la enfermedad por el virus del Ébola como consecuencia de un programa de cribado de la colección de compuestos de la empresa, llevado a cabo por el CDC (Centers for Disease Control and Prevention), una de las agencias federales encargadas de la salud pública en Estados Unidos. En 2015, investigadores del Instituto de Investigación Médica en Enfermedades Infecciosas del ejército de los Estados Unidos (USAMRIID) demostraron que el compuesto era efectivo en monos Rhesus infectados con el virus Ébola. Tras este prometedor resultado, el remdesivir llegó a administrarse a humanos durante las epidemias de virus Ébola padecidas en diversas regiones de África hasta que en un ensayo clínico llevado a cabo en Congo en 2019 demostró poca eficacia, aunque también puso de manifiesto una buena seguridad.
Debido al mecanismo por el que actúa el remdesivir, que consiste en la inhibición de la reacción de polimerización responsable de la síntesis del ARN vírico, se planteó que podría ser útil en infecciones por otros virus que, como el Ébola, tuvieran como material genético ARN monocatenario, ensayándose contra un buen número de ellas. Entre estos virus, el remdesivir fue eficaz in vitro y en modelos animales contra dos coronavirus responsables de epidemias anteriores: MERS (Middle East Respiratory Syndrome-Related Coronavirus) y SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome). Ante la aparición de la epidemia por SARS-CoV-2 en China, estas observaciones previas indujeron a estudiar el remdesivir contra SARS-CoV-2, resultando activo in vitro según se anunció a finales de Enero de 2020. Bajo la figura legal del “uso compasivo”, se ensayó en Washington en un paciente que no respondía a otros tratamientos, observándose una sustancial mejoría en 24 h y finalmente la curación del paciente. En paralelo, se administró a pequeños grupos de pacientes en China, también con resultados prometedores. Estas pruebas de principio han estimulado muchos ensayos clínicos a mayor escala en numerosos países, incluida España. La Organización Mundial de la Salud coordina un amplio estudio clínico multinacional llamado SOLIDARITY sobre cuatro tratamientos potenciales, que involucra miles de pacientes y en una de cuyas ramas se investiga el remdesivir.
En la figura 1 se muestra la estructura del remdesivir comparada con la del ATP, o trifosfato de adenosina. Este último es uno de los sustratos habituales de la ARN polimerasa, al que imita el remdesivir cuando se encuentra en su forma activa. Presenta una serie de peculiaridades estructurales, que se resumen en la figura. El fragmento de adenina está modificado, y la unión a la ribosa es un enlace carbono-carbono. La presencia de un grupo ciano en el carbono anomérico es muy poco habitual, y se justifica por conducir a una menor actividad inhibidora de las ARN polimerasas de mamífero. El remdesivir es un profármaco, ya que su átomo de fósforo se encuentra en forma de un fosforamidato, que debe metabolizarse a fosfato.
Aunque es muy habitual que los fármacos derivados de nucleósidos actúen en forma de difosfato o trifosfato, estas especies muy raramente se emplean como tales ya que su elevada polaridad a pH fisiológico impide que se absorban bien a través de membranas celulares. Los profármacos de tipo fosforamidato y relacionados, desarrollados por McGuigan en los años 90 y descritos generalmente como ProTide (PROdrug + nucleoTIDE), tienen sus grupos ionizables bloqueados por sustituyentes lipófilos. Esto permite un buen paso a través de membranas lipófilas y por tanto la entrada en las células infectadas por el virus. Una vez en el interior, se activan mediante un proceso complejo que se resume en la Figura 2. Como primer paso, la hidrólisis del éster carboxílico, el grupo más vulnerable al metabolismo, conduce al correspondiente ácido carboxílico. La proximidad de la función fosforamidato permite una reacción de ciclación, no enzimática, que proporciona una estructura de anhídrido mixto, muy reactiva y que es hidrolizada por una molécula de agua. Finalmente, la fosforamida resultante es hidrolizada por una amidasa, resultando el nucleótido GS-441524 en forma de monofosfato. Cabe resaltar que de esta manera se evita la primera etapa de fosforilación, que sería necesaria en caso de administrar el compuesto en forma de nucleósido y que es frecuentemente una reacción lenta. Dos atapas adicionales de fosforilación, catalizadas por quinasas celulares, conducen finalmente a la especie activa, en forma de trifosfato. Este compuesto es lo bastante parecido a la adenosina trifosfato, uno de los sustratos de la polimerasa, para que esta lo incorpore a una cadena de ARN en crecimiento, pero posteriormente las alteraciones en la estructura de la base y de la ribosa no permiten que se incorpore el siguiente nucleótido, quedando bloqueada la síntesis del ARN vírico.
Por último, quisiera resaltar que, en contra de lo que se lee a veces en los medios de comunicación, el descubrimiento de la actividad contra el virus SARS-CoV-2 del remdesivir y de otros fármacos tales como la hidroxicloroquina, la ivermectina, la aplidina, algunos agentes anti-VIH, etc. no se debe a la casualidad ni al ensayo al azar. La rapidez con la que se están desarrollando para esta aplicación ha sido posible gracias a una intensa investigación básica previa, lo que resalta una vez más la importancia de esta.
José Carlos Menéndez
Académico de la RANF