II Curso de Tecnología Farmacéutica Avanzada

Retos de formulación

16:00 “Retos y soluciones en el desarrollo de formulaciones orales con sustancias de alta potencia”. Carolina Bonifacio. Siegfried AG.

Resumen:

Casi una cuarta parte de los productos en desarrollo contiene ya principios activos de alta potencia, y no solo en oncología. La ponente explicó que la alta potencia no se define con un único parámetro. Se valoran simultáneamente el límite de exposición ocupacional (OEL, por debajo de 10 µg/m³), una dosis terapéutica muy baja y un perfil tóxico de tipo carcinógeno, mutágeno o reprotóxico. El OEL sirve para fijar el nivel de contención y proteger al trabajador. La PDE (exposición diaria permitida) sirve para fijar los límites de limpieza y controlar la contaminación cruzada. Con los dos se asigna la banda de exposición ocupacional (OEB). Cuando faltan datos toxicológicos, la regla es tratar el compuesto como de máxima potencia y rebajar las exigencias solo cuando la evidencia lo justifique. En el debate puso un ejemplo de su propia experiencia: empezaron con trajes autónomos de respiración y después los retiraron al disponer de más datos.

El riesgo resulta de combinar el peligro con la exposición, que depende de la cantidad manipulada, del porcentaje de principio activo, de cuánto polvo genera y de la operación unitaria. Para controlarlo, se sigue una jerarquía. La eliminación y la sustitución no son posibles, así que lo primero son los controles de ingeniería: aisladores, procesos cerrados de granulación húmeda, compresoras y capsuladoras integradas, válvulas activas y pasivas, puertos de transferencia rápida, puertos de muestreo en contención y bolsas de un solo uso. Después vienen los controles administrativos, como procedimientos, formación periódica y acceso restringido. El equipo de protección individual queda siempre como último recurso. La eficacia de la contención debe demostrarse con mediciones personales cerca de la cara, a ser posible con un sustituto inerte como la lactosa. Las mediciones se repiten con distintos operarios y en distintos días, y deben reproducir también las incidencias, los muestreos y las limpiezas.

En la parte de formulación, la dificultad central es la uniformidad de contenido cuando el principio activo es solo el 1-5 % de la fórmula. Influyen la adherencia a las superficies, la carga electrostática de los micronizados y la segregación. Por eso hay que caracterizar bien el principio activo y elegir excipientes compatibles en lo químico y parecidos en lo físico. Si además es poco soluble, se recurre a la micronización, el secado por atomización, la extrusión en caliente, los lípidos, los tensioactivos o las ciclodextrinas. La compresión directa exige una dilución geométrica cuidadosa y un tiempo de mezclado ajustado. La granulación seca es muy útil para dosis bajas, y la granulación húmeda reduce la segregación. Un buen resultado de uniformidad de la mezcla no garantiza la uniformidad del producto final. Sobre la limpieza, señaló que los límites tan bajos pueden obligar a usar cromatografía líquida con espectrometría de masas y que conviene planificar las campañas de fabricación para reducir los cambios de producto. Su conclusión fue que los procesos deben ser robustos, confinados y limpiables, y que las decisiones deben apoyarse en datos y análisis de riesgos, sin un conservadurismo que encarezca el producto sin necesidad.

16:45 “Estrategia de control de contaminación según el nuevo Anexo I de las NCF para la fabricación de medicamentos estériles”. Jesús Chesa. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).

Resumen:

El ponente habló desde el punto de vista del inspector sobre cómo se evalúa la Estrategia de Control de la Contaminación (CCS) que exige el Anexo 1, en vigor desde agosto de 2023. Recordó que la idea no es del todo nueva, porque el anexo anterior ya mencionaba 33 veces las fuentes de contaminación. La novedad es que ahora existe como documento formal, citado 52 veces en 42 párrafos. En las primeras inspecciones se comprobaba sobre todo que la CCS existiera y fuera completa, coherente y defendible, a menudo a partir de un análisis de brechas. En octubre de 2026 se espera ya un documento sólido, vivo y en revisión continua, cuya eficacia forme parte de la revisión periódica por la dirección. Insistió en que la CCS no se hace para que los inspectores trabajen mejor, sino para que el fabricante controle sus riesgos. Añadió que la inspección busca ayudar más que sancionar. También destacó que los valores numéricos del anexo son mínimos. Por ejemplo, con un diferencial de presión mínimo de 10 Pa, lo prudente es trabajar a 15 Pa.

El núcleo de la ponencia fue una propuesta de evaluación por módulos, cada uno con indicadores clave de desempeño (KPI) cuantificables. Los módulos fueron estos: diseño de instalaciones y climatización (cascadas de presión, tiempos de recuperación de unos 20 minutos, integridad de filtros HEPA, flujo unidireccional en grado A), servicios críticos (agua para inyección con monitorización continua de COT y conductividad, gases comprimidos), tecnologías de barrera (RABS, aisladores, pruebas de guantes, descontaminación con peróxido de hidrógeno vaporizado), limpieza y desinfección (rotación de agentes, esporicidas, tiempos de sucio y limpio validados), esterilización y filtración (F0, PUPSIT, integridad tras el uso, extraíbles y lixiviables), simulación de llenado aséptico (cero unidades contaminadas y cualificación de operarios, incluido el personal de mantenimiento), monitorización ambiental (identificación hasta especie para rastrear el origen de la contaminación), materiales y proveedores, inspección visual, desviaciones con sus acciones correctivas y preventivas (CAPA) y control de cambios. En este último punto pidió no atribuir las causas raíz al «error humano» sin analizar las condiciones que lo provocan. Todo debe culminar en un cuadro de mando consolidado para la alta dirección, que sirva para justificar inversiones o personal. Cerró anticipando que la inteligencia artificial, regulada por el futuro Anexo 22, facilitará la recopilación de datos dispersos y el análisis predictivo de tendencias. En el debate explicó que una detección aislada de partículas de 5 µm o más en grado A puede justificarse si se identifica la causa, pero que las detecciones continuas exigen investigar y rechazar las unidades expuestas.

17:30 Descanso

18:00 “Innovaciones en tecnología farmacéutica para la mejora en la administración de fármacos”. Joaquim Amela. Mesoestetic Pharma Group, S.L.

Resumen:

El ponente repasó las innovaciones que ya están en el mercado o a punto de llegar, ordenadas por vía de administración. En la vía oral habló de la liberación modificada: el sistema osmótico OROS de Concerta, con liberación de orden cero, y los sistemas multiparticulares, cuyas ventajas son la flexibilidad de dosis y un riesgo bajo de liberación brusca de toda la dosis. Para aumentar la biodisponibilidad, presentó tres ejemplos:

La reducción del tamaño de partícula a escala nanométrica de la abiraterona en Yonsa, que dobla la biodisponibilidad respecto a Zytiga.
Las dispersiones sólidas amorfas obtenidas por atomización en Kalydeco (ivacaftor con HPMCAS).
El promotor de absorción SNAC en la semaglutida oral (Rybelsus). Explicó su mecanismo: tampona el pH local, protege de la pepsina y favorece la forma monomérica. Con ello zanjó la discusión del curso anterior: la semaglutida sí se absorbe en el estómago.
Siguió con las películas sublinguales de Aquestive (apomorfina y un profármaco de epinefrina) y los comprimidos bucales efervescentes de fentanilo, que modulan el pH para favorecer la absorción. Entre los parches transdérmicos destacó Adlarity, con donepezilo de aplicación semanal, en el que la capa adhesiva es la parte más difícil de formular. En la vía nasal mencionó el sumatriptán en polvo, las formas nasales de epinefrina y las vacunas, entre ellas la primera vacuna antigripal autoadministrada en casa y las dos vacunas nasales contra la COVID-19 aprobadas en China e India. En la vía pulmonar recordó el fracaso de Exubera y el éxito moderado de Afrezza, y citó el Adasuv de Ferrer, que vaporiza la loxapina con tecnología Staccato.

La parte más extensa fue la parenteral:

La hialuronidasa recombinante (plataforma Enhanze de Halozyme) permite pasar anticuerpos monoclonales a la vía subcutánea. Phesgo, por ejemplo, se administra en 5-8 minutos frente a 60-150 minutos por vía intravenosa.
Liposomas como Caelyx y nanopartículas de albúmina como Abraxane.
Radioligandos de Novartis, como Lutathera y Pluvicto, fabricados en parte en Zaragoza.
Inyectables de acción prolongada: depósitos oleosos, suspensiones de paliperidona de uno, tres y seis meses, micropartículas de PLGA e implantes, tanto preformados (Zoladex) como formados in situ (Eligard, y Okedi de Rovi, de 28 días). También comentó candidatos en desarrollo: MariTide de Amgen, de administración mensual, la rotigotina semanal de Luye y el letrozol trimestral de Rovi.
Conjugados poliméricos y peptídicos, como Oncaspar y Pepaxti.
Terapias de ARN, desde las vacunas de ARNm hasta los siRNA como Onpattro y Amvuttra.
Terapia génica con vectores AAV, con el ejemplo de Roctavian: retirado del mercado porque su precio de 2,9 millones de dólares por dosis impidió financiarlo. De ahí su conclusión de que una innovación potente no asegura el éxito comercial. Terminó con Viralgen, empresa vasca que es el mayor centro de producción comercial de vectores virales. En el debate se mostró optimista sobre las píldoras digitales, aunque reconoció que sus resultados han sido contradictorios.

18:45 Debate
20:00 Fin de la sesión

Nuevas tecnologías en desarrollo y fabricación

16:00 “Gestión avanzada del ciclo de vida del medicamento (ICH Q12)”. José María Rodríguez. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).
16:45 “Producción industrial de nanomedicamentos”. María José García-Celma. Universidad de Barcelona.
17:30 Descanso
18:00 “Papel del farmacéutico en las nuevas modalidades terapéuticas como terapias celulares y avanzadas”. Pilar Redondo. Madrid.
18:45 Debate
20:00 Fin de la sesión

Drug Delivery I. Tecnologías emergentes de Drug Delivery

16:00 “Microneedles para la administración transdérmica de fármacos”. Ana Melero. Universidad de Valencia.
16:45 “Patient-centric Delivery of Peptide and Protein Therapeutics: An Industry Outlook”. Zhigao Niu. Johnson & Johnson Innovative Medicine, Pharmaceutical Product Development and Supply.
17:30 Descanso
18:00 “Formulaciones innovadoras de sistemas biológicos”. Rosa Hernández. Universidad del País Vasco.
18:45 Debate
20:00 Fin de la sesión

Drug Delivery II. Liberación de fármacos al sistema nervioso central: el reto pendiente

16:00 “Liberación intracraneal y estrategias locorregionales en el SNC: retos y oportunidades para una terapia eficaz”. Marcos García. Universidad de Santiago de Compostela.
16:45 “Beyond the Blood-Brain Barrier: Enabling Effective Drug Delivery to the Brain”. Claudia Martins. Oporto (Portugal).
17:30 Descanso
18:00 “Diagnóstico y teranóstico de enfermedades que afectan al SNC”. Fernando Herranz. Instituto de Química Médica (IQM-CSIC). Madrid.
18:45 Debate
20:00 Fin de la sesión