My research has focused on the study of CNS diseases. During my predoctoral training I worked on the molecular basis of pain regulation (Neuron 10:599-611; 1993) and during my postdoctoral stay at Columbia University I characterized 5HT1B-KO mice as a mouse model of drug addiction (Mol. Pharmacol. 51:755-63; 1997 and Nature 393:175-8; 1998)
As a principal investigator, my work has focused on studying neurodegenerative diseases mainly Huntington’s and Alzheimer’s by the generation of transgenic mouse models. I was pioneer in the generation of conditional transgenic mice to explore, for the first time, reversibility of neurodegenerative diseases. One of my main achievements was the demonstration of the potential to reverse Huntington’s disease (Cell 101: 57-66, 2000- Cited 742 times).
Later, I applied conditional transgenesis for the generation of an animal model of Alzheimer’s disease (AD) by overexpressing GSK-3 which resulted in neurodegeneration (EMBO J. 20: 27-39, 2001- Cited 638 times), thus strengthening the potential of GSK-3 inhibitors for AD therapy. Generation of conditional transgenic mice expressing a dominant negative form of GSK-3 (DN-GSK-3) led to demonstration of neuronal apoptosis and motor side-effects due to excess in vivo GSK-3 inhibition (EMBO J. 26:2743-54, 2007 and Hum. Mol. Genet. 24:5040-52; 2015) and to the identification of the mechanisms of lithium therapy side effects (J. Clin. Invest. 120:2432-45, 2010).
Regarding the mechanisms that underlie Huntington’s disease (HD), my group has made significant contributions on the role played by: a) proteostasis mechanisms such as the ubiquitin-proteasome system (J. Neurosci. 23:11653-61, 2003; Trends Neurosci, 27:66-70,2004; PNAS 106:13986-91; 2009 and J. Neurosci. 30:3675-88, 2010) and, to some extent, also autophagy (Hum. Mol. Genet. 21:495- 510, 2012).
b) synaptic and neurotransmitter receptor alterations (FASEB J 23:1-14, 2009; Brain 134:19-36, 2011; and J. Neurosci. 31:106-13, 2011).
c) splicing alterations, such as the pathogenic mis-splicing of tau (MAPT) exon 10 which correlates with a new histopathological hallmark known as Tau Nuclear Rods (Nature Medicine 20:881-5, 2014).
We are currently focused on the pathogenic role of RNA-binding proteins in neurodegenerative diseases as well as in neurodevelopmental psychiatric disorders such as autism (Nature 560:441-6, 2018).
CPEB4: un nuevo regulador de la expresión génica en el autismo
Se conocen más de 200 genes que confieren un mayor riesgo de desarrollar autismo. Sin embargo, las bases funcionales por los que dichos genes se desregulan en los pacientes con autismo eran esencialmente desconocidas. Las proteínas de unión al elemento de poliadenilación citoplásmica (CPEBs) regulan la traducción de determinados ARN mensajeros (ARNm) mediante la modulación de la longitud de sus colas de poli(A). Investigando sobre otra enfermedad (el Huntington), descubrimos por casualidad que la proteína CPEB4 se une al ARNm de la mayoría de los genes de riesgo de los trastornos del espectro autista (TEA). Además, los cerebros de individuos con TEA idiopático muestran desequilibrios en las isoformas del ARNm de CPEB4 que resultan del splicing alternativo de su microexon. En conjunto, el 9% del transcriptoma de los individuos con TEA idiopático muestra un acortamiento de la cola de poli(A) y esto afecta en mucho mayor medida a los genes de riesgo de TEA lo cual correlaciona una reducción de los niveles de proteína de los mismos. Para ver si las alteraciones en la CPEB4 eran suficientes para inducir los cambios de poliadenilación y de expresión de los genes de riesgo del TEA, recurrimos experimentos de genética de ratón. Vimos que, en ratones, el desequilibrio en las isoformas de CPEB4 equivalente al observado en humanos producía los mismos cambios globales en la poliadenilación del ARNm y de expresión proteica de los genes de riesgo de ASD e inducía comportamientos reminiscentes del TEA. En conjunto, este trabajo indica que la proteína CPEB4 es un regulador clave de la expresión génica en el autismo.
