II Curso de Tecnología Farmacéutica Avanzada

Casi una cuarta parte de los productos en desarrollo contiene ya principios activos de alta potencia, y no solo en oncología. La ponente explicó que la alta potencia no se define con un único parámetro. Se valoran simultáneamente el límite de exposición ocupacional (OEL, por debajo de 10 µg/m³), una dosis terapéutica muy baja y un perfil tóxico de tipo carcinógeno, mutágeno o reprotóxico. El OEL sirve para fijar el nivel de contención y proteger al trabajador. La PDE (exposición diaria permitida) sirve para fijar los límites de limpieza y controlar la contaminación cruzada. Con los dos se asigna la banda de exposición ocupacional (OEB). Cuando faltan datos toxicológicos, la regla es tratar el compuesto como de máxima potencia y rebajar las exigencias solo cuando la evidencia lo justifique. En el debate puso un ejemplo de su propia experiencia: empezaron con trajes autónomos de respiración y después los retiraron al disponer de más datos.

El riesgo resulta de combinar el peligro con la exposición, que depende de la cantidad manipulada, del porcentaje de principio activo, de cuánto polvo genera y de la operación unitaria. Para controlarlo, se sigue una jerarquía. La eliminación y la sustitución no son posibles, así que lo primero son los controles de ingeniería: aisladores, procesos cerrados de granulación húmeda, compresoras y capsuladoras integradas, válvulas activas y pasivas, puertos de transferencia rápida, puertos de muestreo en contención y bolsas de un solo uso. Después vienen los controles administrativos, como procedimientos, formación periódica y acceso restringido. El equipo de protección individual queda siempre como último recurso. La eficacia de la contención debe demostrarse con mediciones personales cerca de la cara, a ser posible con un sustituto inerte como la lactosa. Las mediciones se repiten con distintos operarios y en distintos días, y deben reproducir también las incidencias, los muestreos y las limpiezas.

En la parte de formulación, la dificultad central es la uniformidad de contenido cuando el principio activo es solo el 1-5 % de la fórmula. Influyen la adherencia a las superficies, la carga electrostática de los micronizados y la segregación. Por eso hay que caracterizar bien el principio activo y elegir excipientes compatibles en lo químico y parecidos en lo físico. Si además es poco soluble, se recurre a la micronización, el secado por atomización, la extrusión en caliente, los lípidos, los tensioactivos o las ciclodextrinas. La compresión directa exige una dilución geométrica cuidadosa y un tiempo de mezclado ajustado. La granulación seca es muy útil para dosis bajas, y la granulación húmeda reduce la segregación. Un buen resultado de uniformidad de la mezcla no garantiza la uniformidad del producto final. Sobre la limpieza, señaló que los límites tan bajos pueden obligar a usar cromatografía líquida con espectrometría de masas y que conviene planificar las campañas de fabricación para reducir los cambios de producto. Su conclusión fue que los procesos deben ser robustos, confinados y limpiables, y que las decisiones deben apoyarse en datos y análisis de riesgos, sin un conservadurismo que encarezca el producto sin necesidad.

El ponente habló desde el punto de vista del inspector sobre cómo se evalúa la Estrategia de Control de la Contaminación (CCS) que exige el Anexo 1, en vigor desde agosto de 2023. Recordó que la idea no es del todo nueva, porque el anexo anterior ya mencionaba 33 veces las fuentes de contaminación. La novedad es que ahora existe como documento formal, citado 52 veces en 42 párrafos. En las primeras inspecciones se comprobaba sobre todo que la CCS existiera y fuera completa, coherente y defendible, a menudo a partir de un análisis de brechas. En octubre de 2026 se espera ya un documento sólido, vivo y en revisión continua, cuya eficacia forme parte de la revisión periódica por la dirección. Insistió en que la CCS no se hace para que los inspectores trabajen mejor, sino para que el fabricante controle sus riesgos. Añadió que la inspección busca ayudar más que sancionar. También destacó que los valores numéricos del anexo son mínimos. Por ejemplo, con un diferencial de presión mínimo de 10 Pa, lo prudente es trabajar a 15 Pa.

El núcleo de la ponencia fue una propuesta de evaluación por módulos, cada uno con indicadores clave de desempeño (KPI) cuantificables. Los módulos fueron estos: diseño de instalaciones y climatización (cascadas de presión, tiempos de recuperación de unos 20 minutos, integridad de filtros HEPA, flujo unidireccional en grado A), servicios críticos (agua para inyección con monitorización continua de COT y conductividad, gases comprimidos), tecnologías de barrera (RABS, aisladores, pruebas de guantes, descontaminación con peróxido de hidrógeno vaporizado), limpieza y desinfección (rotación de agentes, esporicidas, tiempos de sucio y limpio validados), esterilización y filtración (F0, PUPSIT, integridad tras el uso, extraíbles y lixiviables), simulación de llenado aséptico (cero unidades contaminadas y cualificación de operarios, incluido el personal de mantenimiento), monitorización ambiental (identificación hasta especie para rastrear el origen de la contaminación), materiales y proveedores, inspección visual, desviaciones con sus acciones correctivas y preventivas (CAPA) y control de cambios. En este último punto pidió no atribuir las causas raíz al «error humano» sin analizar las condiciones que lo provocan. Todo debe culminar en un cuadro de mando consolidado para la alta dirección, que sirva para justificar inversiones o personal. Cerró anticipando que la inteligencia artificial, regulada por el futuro Anexo 22, facilitará la recopilación de datos dispersos y el análisis predictivo de tendencias. En el debate explicó que una detección aislada de partículas de 5 µm o más en grado A puede justificarse si se identifica la causa, pero que las detecciones continuas exigen investigar y rechazar las unidades expuestas.

El ponente repasó las innovaciones que ya están en el mercado o a punto de llegar, ordenadas por vía de administración. En la vía oral habló de la liberación modificada: el sistema osmótico OROS de Concerta, con liberación de orden cero, y los sistemas multiparticulares, cuyas ventajas son la flexibilidad de dosis y un riesgo bajo de liberación brusca de toda la dosis. Para aumentar la biodisponibilidad, presentó tres ejemplos:

• La reducción del tamaño de partícula a escala nanométrica de la abiraterona en Yonsa, que dobla la biodisponibilidad respecto a Zytiga.
• Las dispersiones sólidas amorfas obtenidas por atomización en Kalydeco (ivacaftor con HPMCAS).
• El promotor de absorción SNAC en la semaglutida oral (Rybelsus). Explicó su mecanismo: tampona el pH local, protege de la pepsina y favorece la forma monomérica. Con ello zanjó la discusión del curso anterior: la semaglutida sí se absorbe en el estómago.

Siguió con las películas sublinguales de Aquestive (apomorfina y un profármaco de epinefrina) y los comprimidos bucales efervescentes de fentanilo, que modulan el pH para favorecer la absorción. Entre los parches transdérmicos destacó Adlarity, con donepezilo de aplicación semanal, en el que la capa adhesiva es la parte más difícil de formular. En la vía nasal mencionó el sumatriptán en polvo, las formas nasales de epinefrina y las vacunas, entre ellas la primera vacuna antigripal autoadministrada en casa y las dos vacunas nasales contra la COVID-19 aprobadas en China e India. En la vía pulmonar recordó el fracaso de Exubera y el éxito moderado de Afrezza, y citó el Adasuv de Ferrer, que vaporiza la loxapina con tecnología Staccato.

La parte más extensa fue la parenteral:

• La hialuronidasa recombinante (plataforma Enhanze de Halozyme) permite pasar anticuerpos monoclonales a la vía subcutánea. Phesgo, por ejemplo, se administra en 5-8 minutos frente a 60-150 minutos por vía intravenosa.
• Liposomas como Caelyx y nanopartículas de albúmina como Abraxane.
• Radioligandos de Novartis, como Lutathera y Pluvicto, fabricados en parte en Zaragoza.
• Inyectables de acción prolongada: depósitos oleosos, suspensiones de paliperidona de uno, tres y seis meses, micropartículas de PLGA e implantes, tanto preformados (Zoladex) como formados in situ (Eligard, y Okedi de Rovi, de 28 días). También comentó candidatos en desarrollo: MariTide de Amgen, de administración mensual, la rotigotina semanal de Luye y el letrozol trimestral de Rovi.
• Conjugados poliméricos y peptídicos, como Oncaspar y Pepaxti.
• Terapias de ARN, desde las vacunas de ARNm hasta los siRNA como Onpattro y Amvuttra.
• Terapia génica con vectores AAV, con el ejemplo de Roctavian: retirado del mercado porque su precio de 2,9 millones de dólares por dosis impidió financiarlo. De ahí su conclusión de que una innovación potente no asegura el éxito comercial.

Terminó con Viralgen, empresa vasca que es el mayor centro de producción comercial de vectores virales. En el debate se mostró optimista sobre las píldoras digitales, aunque reconoció que sus resultados han sido contradictorios.

La ponencia presenta ICH Q12 como un marco para gestionar de forma más predecible y eficiente los cambios de calidad, fabricación y control que se producen tras la autorización de un medicamento. Su propósito es facilitar la innovación y la mejora continua mediante decisiones sustentadas en el conocimiento científico y en la evaluación del riesgo para la calidad.

Uno de sus conceptos centrales son las condiciones establecidas, aquellos elementos del producto y del proceso necesarios para garantizar su calidad y cuya modificación requiere comunicación regulatoria. La profundidad del conocimiento disponible y la solidez de la estrategia de control permiten justificar qué parámetros deben considerarse esenciales y qué información cumple una función de apoyo. La exposición destaca los protocolos de gestión de cambios posautorización, que permiten acordar previamente con las autoridades los estudios y criterios necesarios para introducir determinadas modificaciones. También presenta el documento de gestión del ciclo de vida como instrumento para reunir las condiciones establecidas, las categorías de cambio y los compromisos asociados al producto. Estas herramientas necesitan un sistema de calidad farmacéutico eficaz, una adecuada gestión del conocimiento y una comunicación fluida entre el titular de la autorización y la cadena de fabricación. La presentación recuerda, además, que su aplicación depende del marco jurídico de cada región y señala limitaciones para el reconocimiento de algunos conceptos en el contexto europeo descrito.

El mensaje central es que un mayor conocimiento del medicamento y de su proceso permite gestionar mejor los cambios, con una supervisión proporcionada al riesgo y manteniendo la calidad.

La ponencia analiza cómo convertir una formulación nanométrica prometedora en un medicamento que pueda fabricarse de manera reproducible y alcanzar la práctica clínica. El reto consiste en conservar, durante la producción, purificación, almacenamiento y administración, las propiedades que determinan su comportamiento. La diversidad de los nanomedicamentos —liposomas, nanopartículas lipídicas, sistemas proteicos o nanocristales— exige estrategias específicas de desarrollo y fabricación. El tamaño y su distribución, la morfología, las propiedades superficiales, la incorporación del principio activo y su liberación son atributos relevantes cuya criticidad debe justificarse para cada producto.

La calidad por diseño proporciona el hilo conductor del desarrollo: definir el perfil objetivo del medicamento, identificar sus atributos críticos y comprender cómo influyen en ellos los materiales y los parámetros de fabricación. El diseño de experimentos y la evaluación de riesgos ayudan a establecer condiciones de operación robustas. La inteligencia artificial puede apoyar la optimización, siempre condicionada por la calidad de los datos y la validación experimental.

La exposición aborda las tecnologías de producción y escalado, con especial atención a los sistemas lipídicos con ARN y a la fabricación continua. Subraya que la viabilidad industrial depende de toda la cadena, incluidas la eliminación de disolventes, la concentración, el acondicionamiento y el control de la contaminación. La caracterización mediante métodos complementarios y la tecnología analítica de procesos refuerzan la comprensión y el seguimiento de la fabricación.

La conclusión es que el éxito industrial exige conservar los atributos del nanomedicamento mediante un proceso controlado, escalable y económicamente viable, acompañado de evidencia suficiente sobre su calidad, seguridad y eficacia.

La ponencia examina la transformación que introducen las terapias génicas, celulares y de ingeniería tisular, así como los medicamentos combinados de terapia avanzada. Estas modalidades ofrecen oportunidades para intervenir sobre mecanismos de enfermedad y, en determinados casos, conseguir respuestas duraderas o potencialmente curativas.

Su complejidad biológica obliga a integrar la caracterización del producto con el conocimiento del proceso de fabricación. La identidad, pureza y potencia, junto con la esterilidad y el control de contaminantes, forman parte de una estrategia de calidad adaptada a cada terapia. La exposición destaca la importancia de establecer tempranamente la clasificación regulatoria y de desarrollar procesos robustos que puedan aumentar su capacidad de producción.

Los obstáculos trascienden la fabricación: incluyen cadenas de suministro complejas, necesidades de personal especializado, dificultades de administración y problemas de sostenibilidad económica y acceso. La presentación analiza los mecanismos de uso compasivo y exención hospitalaria, y recoge experiencias de desarrollo académico de terapias CAR-T en España. También explora nuevas líneas, como la generación de CAR-T in vivo, como perspectivas de desarrollo. En este entorno, el farmacéutico aporta una visión que conecta formulación, producción, control y garantía de calidad, liberación de lotes, investigación clínica, regulación y farmacovigilancia. Su contribución requiere formación biotecnológica y capacidad para trabajar con profesionales de disciplinas diversas.

La idea principal es que el farmacéutico desempeña una función transversal para convertir la complejidad científica de las terapias avanzadas en medicamentos de calidad y facilitar su incorporación segura y sostenible a la asistencia sanitaria.

La Dra. Ana Melero, profesora de Tecnología Farmacéutica de la Universitat de València, presentada por la académica María José Alonso, dedicó su ponencia a las microagujas para la administración transdérmica de fármacos. Partió de una limitación conocida: la piel solo deja pasar moléculas de menos de unos 500 daltons, de modo que proteínas, péptidos y anticuerpos siguen dependiendo de la inyección. Las microagujas, parches con proyecciones micrométricas que perforan el estrato córneo sin alcanzar los receptores del dolor, abren esa barrera de forma mínimamente invasiva y permiten incluso el paso de nanopartículas.Repasó los tipos existentes, sólidas, recubiertas, huecas y solubles, y se detuvo en estas últimas, con las que trabaja su grupo, porque se disuelven en la piel y el paciente puede aplicárselas solo. Entre sus aplicaciones destacó la vacunación, por la riqueza inmunitaria de la piel y porque no requieren cadena de frío, personal cualificado ni generan residuos punzantes, así como el tratamiento del cáncer de piel y las microagujas sensibles a la glucemia.

Su laboratorio ha desarrollado microagujas con vitamina B12 y con liposomas de ciclosporina A que, en un modelo de dermatitis en ratón, eliminaron la inflamación solo en la zona de aplicación, sin absorción sistémica. De ahí su conclusión de que las microagujas solubles son muy útiles, pero exigen un control preciso de la dosis. Descartó los temores sobre infección y dolor, que proceden de los rodillos cosméticos reutilizados, y advirtió de un vacío legal: con casi 4.000 patentes y numerosos ensayos clínicos, apenas hay sistemas registrados, casi todos como dispositivos cosméticos.

En el coloquio defendió que las microagujas no pueden considerarse cosméticos, porque comprometen la barrera cutánea, y deben someterse a controles más estrictos. Explicó también que en vacunación las nanopartículas solo se justifican para solubilizar, prolongar la liberación o estabilizar vacunas de ARN.