Toma de Posesión de Académico de Honor del Excmo. Sr. D. Michel C. Nussenzweig

Name: Michel C. Nussenzweig

Date of Birth: February 10, 1955

Education:
1975 B.A. – New York University College of Arts and Sciences
1981 Ph.D. – The Rockefeller University
1982 M.D. – New York University School of Medicine

Clinical Training:
1982-1985 Intern & Resident, Internal Medicine, Clinical Fellow, Infectious Diseases Massachusetts General Hospital

Postdoctoral Training:
1986-1989 Harvard Medical School, Department of Genetics

Professional Appointments
1990-1996 Assistant & Associate Professor, The Rockefeller University
1990-1999 Assistant & Associate Investigator, Howard Hughes Medical Institute
1996-present Professor & Senior Physician, The Rockefeller University
1999-present Investigator, Howard Hughes Medical Institute
2000-2013 Sherman Fairchild Professor, The Rockefeller University
2013-present Zanvil A. Cohn & Ralph M. Steinman Professor, The Rockefeller University

Honors & Awards
Summa Cum Laude, New York University College of Arts and Sciences – 1975; Phi Beta Kappa,
New York University College of Arts and Sciences – 1975; Alpha Omega Alpha, New York University Medical School – 1982; Bertram M. Gesner Memorial Research Award, New York University School of Medicine – 1982; Elected Member American Society of Clinical Investigators – 1997; Solomon A. Berson Award for Basic Science – 2003; American Association of Immunologists Huang Foundation Meritorious Career Award – 2004; Elected Fellow of the American Academy of Arts & Sciences – 2007; Benacerraf Lecture, Harvard Medical School -2007; Heidelberger-Kabat Lecture, Columbia University – 2008; Lee C. Howley Sr. Prize for Arthritis Research – 2008; Elected Member in the Institute of Medicine of the National
Academies – 2009; Elected Member of the National Academy of Sciences USA – 2011; Elected Member of the Brazilian Academy of Sciences – 2011; Nobel Award Lecture for Dr. Ralph Steinman, Nobel Foundation – 2011; Elected Member of Association of American Physicians – 2012; Elected to Practitioners Society of New York – 2013; Landsteiner Lecture, Vienna – 2014; Brazil Diaspora Prize 2015; Dan Campbell Memorial Lecture 2016; Rabbi Shai Shacknai Prize 2016.

National and International Service:
Arthritis Foundation Molecular Immunology study section 1993-1996; NIH Immunobiology Study Section Ad Hoc reviewer 1998, and 1999; NIH NIAID Council Ad Hoc 1998; Organizer, Keystone Symposium on Dendritic Cells 1998; NIH ALY Study Section Ad Hoc Reviewer, 1999
Organizer, Keystone Symposium on B Cells 1999; External Reviewer LMGD NICHD 2000; Damon Runyon Cancer Research Fund Review Committee 2000-2002; Organizer, Keystone Symposium on B Cell Biology 2003; American Association of Immunologists Program Committee 2000-2003; March of Dimes Review Committee 1999-2005; NIH ALY Study Section 2001-2006; Chair, NIH ALY Study Section 2005-2006; The Harvey Society, Council Member 2004-2007; Human Frontiers of Science Review Board 2004-2007; North Shore Hospital Scientific Advisory Board 2004; Member, AAI Awards Committee 2005-2008; NIH NIAID B Cell Immunology for Protective HIV-1 Vaccines Ad Hoc reviewer 2007; Lupus Research Institute Scientific Advisory Board, Co-chair 2008 – ; Global HIV Vaccine Enterprise Science Advisory Committee 2008; Member, Pasteur Institute Scientific Council 2008-2015; NIH NIAID AIDS Vaccine Research Subcommittee Member 2009-2012; Scripps Korea Antibody Institute Scientific Advisory Board 2009; Member, Int’l. Program Committee for the 14th International Congress of Immunology (ICI) Osaka 2010; Member, Congress Committee for the 15th International Congress of Immunology (ICI) Rome 2013; The Henry Kunkel Society, Secretary 2011-2014; Harvard Children’s Hospital Boston, Scientific Advisory Committee 2012- ;Organizer, Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology—Immunity & Tolerance 2013; Organizer, Keystone Symposium on B Cell Biology – 2014; Advisory Board, Butantan Institute 2014- ; Advisory Board, Pew Foundation – 2014

Editorial:
1996-Present Editor, The Journal of Experimental Medicine; 1999-Present Editor, The Journal of Immunological Methods; 2014-Present Editor, eLife; 2000-2012 Transmitting Editor, International Immunology; 2002-2008 Advisory Editor, Nature Reviews Immunology; 2006-2010 Editorial Committee, Annual Review of Immunology

Consultant:
Abgenix, Fremont, CA Scientific Advisory Board 1998-2003; Zycos, Lexington MA Scientific Advisory Board 2001-2003; Trubion Seattle WA Scientific Advisory Board 2004-2009; Celldex, NJ Scientific Advisory Board 2005-

Professional Memberships:
American Association of Immunologists; American Medical Association; The New York Academy of Sciences; Kunkel Society; Harvey Society; American Society for Clinical Investigation; American Society for Microbiology

Suggested citation: For his groundbreaking work demonstrating broad and potent neutralizing antibodies to HIV-1 and establishing that they are a safe and effective immunotherapeutic for infected humans.
Nussenzweig is responsible for key insights into dendritic and B cell function. With Steinman, he opened the field of antigen presentation by DCs by discovering that they capture, process and present antigens to initiate immunity. He produced the first DC-monoclonal antibody that was essential in establishing their role in immune responses and cloned the first endocytic receptor expressed by DCs. Using these reagents he developed a method to deliver antigens to DCs in vivo, leading to the discoveries that in steady state, DCs maintain peripheral tolerance and that different DC subsets have distinct antigen processing capacities. He resolved the long-standing problem of how DCs are related to and diverge from other myeloid cells including monocytes during development in the bone marrow. In recognition of his work with Steinman, Nussenzweig was chosen to deliver the 2011 Nobel lecture in Steinman’s place.

As a fellow with Leder, he used transgenic mice to show that membrane bound antibodies regulate allelic exclusion and lymphocyte development. Nussenzweig’s discovery that antibody class switching activates the DNA damage response opened up a new area of B cell biology. He established the importance of the DNA double strand break response to resolution of the class switch reaction and demonstrated that the same DNA lesions that initiate switching can also lead to oncogenic chromosome translocations between antibody genes and c-myc.

Antibodies are the essential protective elements of nearly all vaccines. In the last several years’ antibodies have also become important therapeutic agents in treating inflammation and cancer. Nussenzweig’s research is on the development and function of antibodies and on the B-lymphocytes that produce them. He developed robust and scalable methods for the cloning of antibody genes from single human B cells. He first applied this approach to define how tolerance develops in normal individuals and later to the HIV-1 antibody problem.
Nussenzweig made a ground breaking advance in this area when he uncovered broad and potent neutralizing antibodies to HIV-1. His work, and that of others that rapidly adopted his methods, led to the discovery of naturally arising anti-HIV antibodies that were orders of magnitude more potent than previously known antibodies. Moreover, they revealed novel targets of HIV-1 vulnerability. The new antibodies neutralized up to 95% of all HIV-1 strains individually, and nearly all known strains when combined even at very low concentrations. Nussenzweig established that these antibodies both prevent and control chronic infection in humanized mice and in macaques. He then confirmed the pre-clinical studies in phase 1 clinical trials in humans. His clinical experiments established that antibodies are a safe and effective for HIV-1 prevention and therapy.
He is a Howard Hughes Investigator, a fellow of the American Academy of Arts and Sciences, the Brazilian Academy of Sciences, a member of the National Academy of Medicine USA, and the National Academy of Sciences USA.

“An Immunologist’s View of the HIV Problem”

Professor Michel Nussenzweig, Rockefeller University, New York

Combination anti-retroviral therapy (ART) suppresses viremia and extends the lifespan of infected individuals, but the daily burden of ART and its associated toxicities make HIV prevention and cure highly desirable. There are no vaccines and current therapies are not curative because they do not eliminate a pool of long-lived cells harboring immunologically silent but replication- competent proviruses—termed the latent reservoir. This reservoir is refractory to ART and, although not proven, is believed to be the source of viral rebound shortly after discontinuation of standard therapy. While many approaches ranging from gene therapy to immune modulation are being investigated, Dr. Nussenzweig will focus on the roles that broadly neutralizing antibodies (bNAbs) might play in prevention and therapy.

In the decades after HIV-1 was discovered, the identification of anti-HIV-1 bNAbs with extensive breadth and potency was difficult; however, technological advances in antibody cloning from single B-cells and micro-neutralization assays have led to the recent discovery of hundreds of naturally-arising bNAbs, referred to as “next-generation” bNAbs. Some of these bNAbs exhibit remarkable breadth and potency in vitro, and many of these bNAbs can prevent infection in animal models when passively administered at low doses before challenge. Therefore, it is widely believed that a vaccine that could elicit such antibodies would be protective against infection, and the development of such a vaccine remains an important goal. However, most next-generation bNAbs only arise after at least a year of active infection, and many show a number of unusual features, such as high levels of somatic hypermutation, long heavy-chain complementarity-determining region 3 regions, and restricted germline use. Together, these features suggest it will be difficult if not impossible to elicit bNAbs against HIV-1 by standard vaccine approaches. The uncertainties associated with a vaccine have led us, and others, to explore the use of bNAbs in passive transfer experiments for HIV-1 prevention, therapy, and eradication.

Discurso de toma de posesión como Académico de Honor del Profesor Michel Nussenzweig de la Universidad Rockefeller de Nueva York

11 de abril de 2016

por

Mariano Esteban Rodríguez, Presidente RANF

Ecmos Sras y Sres Académicos, Sras y Sres:

Como Presidente de esta corporación quiero en primer lugar expresar mi agradecimiento a la Junta de Gobierno y a la Junta General que en sus sesiones correspondientes aprobaron el nombramiento de Académico de Honor del Profesor Michel Nussenzweig de la Universidad Rockefeller de Nueva York. My thanks also to Professor Nussenzweig for his acceptance of the nomination as Honoray Member of the Royal Academy of Pharmacy of Spain and for his presence today to formaly become full Honorary Member of this Royal Academy.

Es para mi una gran satisfacción el hacer una reseña sobre la figura científica y humana del Prof Nussenzweig. Nació en la ciudad de Sao Paulo, Brasil hace escasamente 61 años y creció en Nueva York. Es en esta ciudad donde ha ejercido gran parte de su actividad científica, obteniendo primero el Bachelor in Arts (B.A) en 1975 por el New York University College of Arts and Sciences, el doctorado por Rockefeller University en 1981 y el título de Doctor en Medicina por New York University School of Medicine en 1982. Posteriormente entre 1982-1985 realizó como médico interno la residencia sobre enfermedades infecciosas en el Massachusetts General Hospital, seguido de una etapa Postdoctoral en el Department of Genetics del Harvard Medical School en Boston. Al culminar con gran éxito científico su etapa postdoctoral se incorpora a la Universidad Rockefeller obteniendo los máximos nombramientos, primero como Assistant y Associate Professor entre 1990-1996, y del Howard Hughes Medical Institute, luego en 1996 es nombrado full Professor y desde 2013 como Zanvil Cohn and Ralph Steiman Professor de Rockefeller University.

Su actividad investigadora se ha centrado fundamentalmente en entender los mecanismos celulares y moleculares que gobiernan el sistema inmune, respuestas adaptativa e innata, aplicando estos conocimientos al tratamiento de enfermedades infecciosas, autoinmunes y tumorales. De hecho el Dr Nussenzweig es reponsable del papel que juega la célula dendrítica (DC) en presentación antigénica y de la función que tiene la célula B como productora de anticuerpos. Su trabajo es citado como pionero en la demostración de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro contra el VIH. Junto con Ralph Steinman, que obtuvo el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2011, abrió el campo de presentación antigénica por las células dendríticas, desde la captura de antígenos, a su procesamiento y presentación a los linfocitos T. El Dr Nussenzweig produjo el primer anticuerpo monoclonal específico por la célula dendrítica que ha sido esencial para clonar el primer receptor endocítico expresado por la célula dendrítica, desarrollando métodos para llevar antígenos a la célula dendrítica, lo que le ha permitido hacer descubrimientos sobre cómo se mantiene la tolerancia y cómo distintas poblaciones de células dendríticas tienen distintos procesamientos antigénicos. Además, el Dr Nussenweig resolvió el problema de cómo las DCs se relacionan y divergen de otras células mieloides incluyendo monocitos durante su desarrollo en la médula ósea. En reconocimiento de este trabajo, el Dr Nussenzweig fue elegido para la conferencia que tenía que haber pronunciado el Dr Steinman en el discurso del Premio Nobel en Suecia, pero que desgraciadamente falleció prematuramente.
Junto con Phil Leder y utilizando ratones transgénicos demostró que los anticuerpos unidos a membrana regulan exclusión alélica y desarrollo linfocitario. El Dr Nussenzweig descubrió que el intercambio de clase de anticuerpos, y que este proceso de recombinación V(D)J activa la respuesta al daño del DNA, abriendo una nueva área en la biología de la célula B. Estableció la importancia de la doble rotura del DNA en el proceso de intercambio de clase de anticuerpos y que esta misma lesión puede resultar en translocaciones cromosómicas entre anticuerpos y el oncogen c-myc.

Su investigación en la formación de los anticuerpos desde los centros germinales le ha servido para dirigir sus investigaciones al desarrollo de vacunas. En los últimos años los anticuerpos están jugando un papel importante como agentes terapéuticos frente a procesos como inflamación y cáncer. Recientemente tuvimos la oportunidad en la RANF de celebrar una sesión sobre inmunoterapias en cáncer y como el uso de anticuerpos y de moléculas inhibidoras de los llamados “check-point inhibitors” pueden reducir e incluso eliminar el desarrollo tumoral en pacientes, algo que está revolucionado la medicina oncológica. Precisamente la investigación del Dr Nussenzweig va dirigida al clonaje de los genes de anticuerpos a partir de una célula B, lo que le ha permitido definir cómo se desarrolla la tolerancia en individuos normales y posteriormente aplicarlo al problema del escape del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a los anticuerpos. Es en esta área donde la investigación del Dr Nussenzweig está teniendo actualmente una gran repercusión global sobre el desarrollo de anticuerpos monoclonales muy potentes con amplio espectro de acción frente a los distintos aislados del VIH. Estos nuevos anticuerpos neutralizan el 95% de todos los aislados del VIH y los distintos subtipos. Ha establecido primero en modelos preclínicos de ratón humanizado y en monos que estos anticuerpos previenen y controlan la infección por VIH. De mayor repercusión, es que estos anticuerpos controlan la infección por el VIH en personas infectadas, siendo seguros. Actualmente, el Dr Nussenzweig está extendiendo estas investigaciones en personas infectadas con la finalidad de entender a nivel funcional y molecular cómo éstos anticuerpos ejercen su efecto en el organismo, duración, y actividad frente al VIH. Además pretende establecer protocolos que puedan eliminar los reservorios del VIH en el organismo, es decir “curar”, palabra que ya no se considera una utopía si no alcanzable en el tiempo. De hecho la OMS ha propuesto el año 2030 como tiempo para lograr la erradicación del VIH.

Los resultados de sus investigaciones representan mas de 300 trabajos publicados en las mejores revistas científicas, como Nature, Science, Cell, Immunity, Journal Experimental Medicine, PNAS, Molecular Cell y otras. Como indicador de su producción científica resaltaré que actualmente tiene en prensa dos artículos en Science, uno en Nature y otro en Cell. Esta enorme trayectoria científica se ha traducido en numerosos honores y premios, entre otros muchos reconocimientos, Member of the National Academy of Sciences, Member of the American Society of Clinical Investigators, Member of the Institute of Medicine of the National Academies, Member of the Brazilian Academy of Sciences, Member of Association of American Physicians. Ha participado como revisor en numerosos paneles del NIH, como miembro de varios comités científicos y organizado varios congresos sobre células dendríticas y biología de las células B, los conocidos como Keystone Symposium y Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology.
Además es Editor de varios journals como Journal Experimental Medicine, Journal of Immunological Methods, eLiFe, Advisory Editor of Nature Reviews Immunology and Editorial Committee of Annual Review of Immunology, y consultor de varias compañías de biotecnología.

Después de presentar muy resumidamente la trayectoria científica del Dr Nussenzweig, entraremos en el lado mas humano y entrañable de la persona. Como dice el refrán, “de tal palo tal astilla”, así que no sorprende que la curiosidad científica en él venga de sus progenitores, los Dres Ruth y Victor Nussenzweig, dos afamados, universales e incansables investigadores que han trabajado en New York University School of Medicine, hoy como Emeritus Professors, y dedicado sus vidas al estudio de la malaria y su patógeno el parásito Plasmodium. Ambos fueron los pioneros en demostrar que el antígeno del circumsporozoito, la proteína CS, tenía la capacidad de inducir respuestas inmunes humorales y celulares y de controlar el parásito en animales, lo que ha servido para que la primera vacuna humana frente a malaria sea aprobada en fechas próximas después de los ensayos clínicos de fase III llevados a cabo en Africa. Durante mi estancia en Nueva York como Profesor de la Facultad de Medicina Downstate Medical Center de SUNY, tuve la oportunidad de colaborar con Ruth en el desarrollo de vacunas frente a malaria, demostrando en varias publicaciones conjuntas protocolos de inmunización combinada de vectores, llamado prime/boost, óptimos para activar las poblaciones de células T CD8+ y controlar la infección por Plasmodium. Estos protocolos están siendo ampliamente utilizados en muchos procesos de vacunación frente a distintos patógenos.
Del matrimonio de los Drs Ruth y Victor Nussenzweig nacieron tres hijos, Sonia, André que trabaja en integridad genómica en el National Cancer Institute en Bethesda y Michel, todos con vocación científica. Michel está casado con Svetlana, también científica y descubridora de una de las drogas “blockbusters” con mayor rentabilidad contra diabetes. Sus dos hijos, Philip de 25 años estudiante de medicina está trabajando sobre el proceso de edición génica CRISPR/CAS9, y Maya de 23 años es estudiante en salud pública.

Lo que mas llama la atención cuando uno visita el laboratorio del Dr Nussenzweig, como Jefe del Grupo de Inmunología Molecular, no es sólo que trabajan muchos investigadores, actualmente 50 mayoritariamente postdoctorales de varias nacionalidades, si no cómo tiene organizado el proceso de investigación traslacional, desde la investigación puramente básica a la aplicación clínica. Una vez que consiguen clonar e identificar un anticuerpo monoclonal de amplio espectro de acción frente al VIH y demostrar su eficacia en modelos animales, lo someten a su aplicación clínica en pacientes infectados por VIH dentro del propio sistema de laboratorios integrados en su departamento, donde como parte de un ensayo clínico terapéutico se trabaja desde la obtención de sangre periférica del paciente, a la transfusión de los anticuerpos monoclonales al paciente y seguimiento de la evolución del proceso terapéutico. De esta forma pueden hacer un seguimiento mucho mas integrador y eficaz que cuando se hace en varios centros y hospitales.

En cuanto al tema de aficiones fuera del laboratorio, el Dr Nussenweig tiene varias entre ellas, la ópera, el futbol como buen brasileño de origen, y el observar las aves. De hecho aprovechando su viaje a España sacó entradas para la ópera en el Teatro Real, Parsifal, ver el partido de futbol entre el Real Madrid-Eibar, visitar El Prado y disfrutar de las tapas madrileñas. En otro de sus viajes se desplazó al parque nacional de Doñana para observar las distintas poblaciones de aves en migración.
En resumen, la categoría científica y humana del Dr Nussenzweig representa un ejemplo a seguir para muchos y un orgullo tenerle con nosotros en la Real Academia Nacional de Farmacia. Así pues, en nombre de la corporación doy la bienvenida al Dr Nussenzweig quien hoy nos honra con su toma de posesión como Académico de Honor. Michel, in the name of all members of this Academy I welcome you to this house, which is yours, and look forward for a fruitful collaboration with you in the area of human health. You are opening grounds in the understanding on how the immune system works, and how to fight diseases like HIV/AIDS in a novel way that might lead to the erradication of this dreadful pandemic. Following the pathway of your peer, Nobel Laureate at Rockefeller University Dr Ralf Steinman, I wish you a not too long this most highest distinction.

He dicho.