El Dr. Vázquez-Carrera abrió su intervención con una pregunta que se hacen muchos pacientes con diabetes tipo 2: por qué la glucosa en sangre permanece alta incluso sin haber comido. La respuesta está en la resistencia a la insulina, que impide a esta hormona frenar la producción hepática de glucosa. En condiciones normales el hígado sintetiza glucosa de novo a partir de lactato, glicerol y determinados aminoácidos, un proceso imprescindible durante el ayuno prolongado para abastecer a las células que dependen de ella como fuente principal de energía, las neuronas y las de la médula renal, o exclusiva, los eritrocitos y la retina. En la diabetes tipo 2 esa producción se descontrola y las tasas de gluconeogénesis hepática se elevan entre un 40 y un 200 % respecto a las personas sanas, de modo que el proceso se convierte en el principal responsable de la hiperglucemia en ayunas. No es casual, señaló, que el fármaco más prescrito para esta enfermedad, la metformina, actúe sobre todo inhibiendo la gluconeogénesis hepática por mecanismos dependientes e independientes de la AMPK.
La misma resistencia a la insulina está detrás de la enfermedad hepática crónica más prevalente, la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica o MASLD, que afecta a una cuarta parte de la población mundial y abarca desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis o MASH, caracterizada por la balonización del hepatocito y la inflamación, con o sin fibrosis. El problema, explicó, no es solo que el hígado acumule grasa: cuando la lesión persiste el órgano intenta repararse y ese proceso acaba dejando cicatrices. Todas las fases de la MASLD influyen en el pronóstico, pero la fibrosis es el mejor predictor de la mortalidad global y de la mortalidad de causa hepática. La coincidencia con la diabetes tipo 2 es muy estrecha —la prevalencia de MASLD entre los pacientes diabéticos se estima en un 65 % y la de MASH en un 31,5 %— y la relación funciona en ambos sentidos, porque la diabetes acelera la progresión de la enfermedad hepática y esta, a su vez, incrementa el riesgo de desarrollar diabetes y empeora el control de la glucosa.
En ese cruce entra el GDF15, un miembro divergente de la superfamilia del TGF-β cuyos niveles se elevan de forma llamativa en situaciones de estrés celular, como parte de la respuesta integrada al estrés en la que participan los factores de transcripción ATF4 y CHOP. Se emplea como biomarcador en la insuficiencia cardiaca y renal, la enfermedad hepática crónica, el cáncer o las enfermedades mitocondriales, y actúa sobre el metabolismo a través de su receptor neuronal GFRAL y el correceptor RET en el área postrema y el núcleo del tracto solitario, donde reduce el apetito y el peso corporal y mejora la intolerancia a la glucosa en modelos animales de obesidad, aunque su efecto anorexígeno se acompaña de náuseas y vómitos. El conferenciante subrayó la paradoja que define a esta molécula: sus concentraciones altas indican gravedad de la enfermedad, pero los ratones que la sobreexpresan viven más y presentan un perfil metabólico más sano, y el ejercicio físico y la metformina también la elevan. Todo apunta a una función adaptativa dirigida a restablecer el equilibrio fisiológico más que a un mediador directo del daño. Lo que seguía sin conocerse era cómo regula el GDF15 la gluconeogénesis y la fibrosis hepáticas.
Para responder a esa pregunta, el grupo de Vázquez-Carrera trabajó con ratones deficientes en Gdf15. Los animales mostraron intolerancia a la glucosa en el test de tolerancia, sin diferencias de peso ni de ingesta respecto a los controles y sin diferencias entre machos y hembras, junto con una reducción de la AMPK hepática fosforilada en Thr172 que no se explicaba por las quinasas LKB1 o CaMKKβ, sino por un aumento de la fosfatasa PP2A. La menor actividad de la AMPK se tradujo en un incremento de la expresión de los genes gluconeogénicos Ppargc1a, G6pc1 y Pck1, en mayores cantidades de las proteínas PEPCK y glucosa-6-fosfatasa y en una producción hepática de glucosa más elevada en el test de tolerancia al piruvato. Los mismos animales presentaban transaminasas séricas aumentadas, marcadores de estrés del retículo endoplásmico y de inflamación al alza, un desplazamiento del fenotipo macrofágico antiinflamatorio M2 hacia el proinflamatorio M1 y signos de muerte celular. El análisis de la fibrosis confirmó el cuadro: niveles séricos y hepáticos de TGF-β1 elevados, depósito de colágeno visible con las tinciones de rojo Sirio y tricrómico de Masson, y activación de la vía TGF-β1/SMAD3 con aumento de SMAD3 fosforilado y de sus dianas, entre ellas el PAI-1 y la α-actina de músculo liso. El modelo que proponen, publicado en Metabolism en 2024, encadena la falta de GDF15 con el aumento del TGF-β1 circulante, la fosforilación de SMAD3, la subida de la PP2A y la caída de la actividad de la AMPK, de la que derivan la fibrosis, el exceso de gluconeogénesis y la esteatosis; la administración de GDF15 recombinante revierte esa secuencia en hepatocitos primarios y en el hígado de ratón.
La parte más reciente de la investigación, todavía sin publicar, buscó el origen de esas alteraciones fuera del hígado. El intestino y el hígado están unidos por la circulación portal, de modo que los metabolitos de origen microbiano y las señales inflamatorias generadas en el intestino alcanzan directamente al hepatocito. En el colon de los ratones deficientes en Gdf15 el grupo encontró una reducción de la AMPK intestinal y del péptido antimicrobiano Reg3γ, que mantiene la distancia entre las bacterias y el epitelio, impide la translocación bacteriana y regula la inflamación; el tratamiento de células Caco-2 con GDF15 recombinante apuntó en el mismo sentido. El análisis de la microbiota mostró una tendencia a la menor riqueza bacteriana y una separación clara en la composición respecto a los animales control, con cambios en varias familias. La barrera intestinal también resultó afectada: la expresión del factor de transcripción CDX2 y las proteínas de las uniones estrechas disminuyeron, y el ensayo de permeabilidad con dextrano marcado confirmó un intestino más permeable.
El metabolito que conecta ese intestino alterado con el hígado es el metilglioxal, un compuesto muy reactivo que producen tanto las bacterias intestinales como el propio metabolismo celular, que favorece la formación de productos finales de glicación avanzada y cuyas concentraciones están elevadas en los pacientes con diabetes. Los ratones sin Gdf15 acumulaban más metilglioxal en el ciego y en el suero. En cultivos primarios de hepatocitos de ratón, el metilglioxal aumentó la producción de glucosa, las proteínas PEPCK y glucosa-6-fosfatasa y la secreción de TGF-β1, es decir, reprodujo por sí solo los dos fenómenos de interés. La prueba más concluyente llegó con la aminoguanidina, que actúa como una esponja química capturando el metilglioxal: administrada durante tres semanas a los animales deficientes, atenuó el aumento de la producción hepática de glucosa y la expresión de los genes y las proteínas implicados tanto en la gluconeogénesis como en la fibrosis.
El círculo se cerró con la metformina. En ratones alimentados con dieta rica en grasa, el tratamiento durante las tres últimas semanas elevó los niveles séricos de GDF15 y redujo el metilglioxal en el contenido cecal y en el suero, y la concentración de este metabolito se correlacionó estrechamente con la capacidad gluconeogénica medida en el test de tolerancia al piruvato. El mensaje final que dejó el conferenciante fue una secuencia completa: la falta de GDF15 reduce la AMPK intestinal y los péptidos antimicrobianos, altera la microbiota y aumenta la permeabilidad, con lo que se acumula metilglioxal que alcanza la circulación y estimula en el hígado la gluconeogénesis y la fibrosis, mientras que la metformina recorre el camino inverso. Queda pendiente averiguar por qué la deficiencia de Gdf15 eleva el TGF-β1. Vázquez-Carrera agradeció el trabajo de los miembros de su grupo, en particular el de David Aguilar Recarte, responsable de los estudios presentados, y la colaboración de Anna Gumà, de la Universidad de Barcelona, de Ángela Martínez y su equipo del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, y de Walter Wahli, de la Universidad de Lausana.
