El Dr. Federico Mayor partió de la escala del propio organismo, entre 30 y 36 billones de células, de las que unos 7 billones tienen núcleo, repartidas en 300 a 400 tipos celulares, a los que hay que sumar el microbioma. Coordinar las funciones de semejante conjunto y mantener la homeostasis es tarea de los sistemas de señalización celular, y entre los receptores de membrana que los sostienen, los acoplados a proteínas G, con sus siete hélices transmembrana, forman la familia más numerosa, ubicua y versátil, además de la que reúne más dianas terapéuticas. Recordó que su estudio valió el Premio Nobel de Química de 2012 a Robert Lefkowitz y Brian Kobilka y repasó la variedad de señales que reconocen: fotones e iones como el calcio, los aromas a través de más de 400 receptores olfativos y los sabores dulce, umami y amargo a través de 53, aminas biógenas como la adrenalina, la dopamina o la serotonina, ácidos grasos procedentes de la dieta o de la microbiota, prostaglandinas y endocannabinoides, péptidos como la angiotensina II, los opioides, la oxitocina o el GLP-1, hormonas glicoproteicas como la LH, la FSH o la TSH, proteasas y estímulos mecánicos. Cerca de un centenar de estos receptores siguen siendo huérfanos, sin un ligando endógeno validado.
Esa diversidad explica su papel en la fisiología cardiovascular y metabólica, en el sistema nervioso, en la inflamación y la inmunidad o en el microambiente tumoral, y también su peso en la farmacología. Según una revisión publicada en 2025 en Nature Reviews Drug Discovery, 516 fármacos aprobados, el 36 % del total, actúan sobre 121 de estos receptores, y otros 337 compuestos se encuentran en ensayos clínicos. Los medicamentos dirigidos al receptor de GLP-1, que actúan sobre la glucemia, el apetito y el peso y han demostrado beneficios en la enfermedad cardiovascular, hepática y renal, sirvieron de ejemplo de lo que puede dar de sí la modulación de un solo receptor.
La conferencia se adentró después en la estructura. Estos receptores no se comportan como interruptores de dos posiciones, sino como un conjunto dinámico de conformaciones que agonistas, antagonistas y moduladores alostéricos desplazan en uno u otro sentido, de modo que la estructura química del ligando condiciona su selectividad, su potencia, su eficacia y la vía de señalización que activa. Entre las estrategias más recientes, mostró los nanocuerpos, con el caso de un antagonista del receptor de oxitocina que frena las contracciones uterinas en ratones sin actuar sobre el receptor de vasopresina, como sí hace el atosibán, y los anticuerpos quiméricos que se unen simultáneamente al receptor y al receptor de transferrina para arrastrarlo hacia su degradación.
Llegó luego al terreno en el que ha trabajado su grupo. Siete quinasas GRK y tres arrestinas regulan cientos de receptores: las primeras fosforilan el receptor activado y las segundas se unen a él para desensibilizarlo, internalizarlo y poner en marcha vías de señalización propias. Mayor recordó los trabajos que firmó en 1986 y 1987 junto a Jeffrey Benovic, Marc Caron y Robert Lefkowitz, y explicó que el patrón de fosforilación que cada GRK deja en el receptor funciona como un código de barras que determina la conformación de la arrestina y sus efectos en la célula. De ahí surge la señalización sesgada, que puede depender del ligando, del receptor o del sistema celular y que abre la posibilidad de fármacos que activen solo la vía deseada. Lo ilustró con los receptores betaadrenérgicos y de angiotensina II del corazón y con los receptores opioides, comparando el fentanilo con la oliceridina, un agonista sesgado hacia la proteína G. Completó el panorama con los moduladores alostéricos capaces de estabilizar grandes complejos de receptor, proteína G y arrestina, con ligandos sesgados de las vías que dependen de GRK2 y con pequeñas moléculas que modulan directamente la función de las arrestinas.
La última parte estuvo dedicada a GRK2, que el grupo estudia como un nodo de señalización que integra vías de receptores acoplados a proteínas G y de otros tipos y cuyos niveles se alteran en numerosas situaciones patológicas. Su objetivo es entender cómo se activan sus redes de interacción en cada tipo celular y cómo contribuyen a la reorganización desadaptativa de la señalización en la enfermedad. En el sistema cardiovascular, el aumento de GRK2 se asocia a la insuficiencia cardiaca, y su inhibición aparece como estrategia terapéutica en este contexto y en la hipertensión: en un trabajo realizado con investigadoras como Mercedes Salaices, Ana M. Briones y Cristina Murga, los ratones adultos con la mitad de GRK2 mostraron más disponibilidad de óxido nítrico y quedaron protegidos frente a la hipertensión inducida por angiotensina II. En el metabolismo, reducir GRK2 protegió a los ratones de la obesidad, la resistencia a la insulina y la inflamación causadas por una dieta rica en grasas, y su eliminación selectiva en las células mieloides mejoró el estado metabólico y limitó la inflamación, lo que apunta al papel de los macrófagos. Entre las líneas en curso citó la comunicación entre órganos en la enfermedad cardiometabólica, la homeostasis de la epidermis y su diálogo con el sistema inmunitario, el microambiente tumoral del cáncer de mama y las redes de proteínas Gq en la autofagia, la disfunción endotelial y los carcinomas escamosos. Cerró con el reconocimiento a los equipos que dirigen estas líneas en el CBM, encabezados por Cristina Murga e Irene García-Higuera, Petronila Penela y Laura Nogués, y Catalina Ribas e Inmaculada Navarro-Lérida, y a los colaboradores de centros españoles y extranjeros.
