Inmunoterapias avanzadas en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple
lunes , 18 de mayo de 2020
Inmunoterapias avanzadas en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple
La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad neurológica autoinmune caracterizada por la aparición de placas de desmielinización, discapacidad, alteraciones sensoriales y motoras y, eventualmente, neurodegeneración. Progresa normalmente en tres fases; un estado preclínico, detectable tan sólo mediante imagen por resonancia magnética, una fase “recurrente-remitente” caracterizada por episodios de disfunción neurológica con resolución subsiguiente (‘brotes’), y una fase progresiva, que normalmente ocurre después de las fases de remisión. Hasta muy recientemente no existía tratamiento adecuado para esta enfermedad.
Seguir leyendo
Aunque su etiología no se conoce con precisión, la mayor parte de los autores coinciden en que parece derivarse de un ataque autoinmune de los linfocitos, células T auxiliares y macrófagos del paciente, sobre las vainas de mielina que recubren los axones, disminuyendo progresivamente la velocidad de la transmisión sináptica. Sus síntomas suelen incluir, entre otros, mareos, fatiga, lentitud de reacción, alteraciones sensoriales o motoras, entumecimiento y hormigueos (parestesias), incontinencia, pérdida progresiva de fuerza muscular, dificultades de movilidad y, finalmente, degeneración.
En las últimas décadas se ha producido un avance espectacular en las inmunoterapias contra la Esclerosis Múltiple, basado principalmente en los progresos obtenidos en el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad y en la utilización terapéutica de anticuerpos monoclonales (Mabs) de nueva generación. Estos avances han conseguido, recientemente, disminuir la aparición e intensidad de los ‘brotes’, retrasar o detener su progresión y, en algunas ocasiones, favorecer la re-mielinización de las lesiones.
Los Mabs utilizados inicialmente eran de origen murino, con elevada inmunogenicidad, y limitada eficacia en seres humanos. Sin embargo, más recientemente, los nuevos abordajes de biología molecular conocidos como “ingeniería de proteínas” han conseguido manipular el ADN de los anticuerpos clásicos produciendo, mediante técnicas de “evolución dirigida”, cantidades industriales de nuevos Mabs “quiméricos” o “humanizados”, disminuyendo considerablemente su inmunogenicidad inicial, y aumentando su eficacia. Esta nota describe, en un entorno divulgativo, los mecanismos fisiopatológicos de la Esclerosis Múltiple y los Mabs más comúnmente utilizados actualmente en su tratamiento.
Mecanismos patogénicos de la Esclerosis Múltiple
Los mecanismos que subyacen al desarrollo de la EM no se conocen con precisión. Sin embargo existen ciertas evidencias que permiten intuir, ahora, algunos aspectos generales del ataque autoinmune desmielinizante. El hecho de que las lesiones EM acumulen proporciones muy elevadas de linfocitos B y células auxiliares T CD4+, otros leucocitos y macrófagos, sugiere que estas células sanguíneas, y su migración a través de la barrera hematoencefálica (BHE), juega un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad.
Particularmente relevante es el gen HLA (Human Leucocyte Antigen), un gen que codifica la producción del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC-Major Histocompatibility Complex), la proteína de superficie que permite a los leucocitos distinguir si otra célula, endógena o infectante, pertenece o no, al mismo organismo.
Brevemente, linfocitos B expresan, sobre su proteína HLA, una proteína denominada RASGPR2. Si este antígeno es reconocido por el receptor de células T (TCR), la interacción conduce a la proliferación de ambas células B y T, en un fenómeno que se conoce como autoproliferación. Estas células B y T atraviesan, por un mecanismo desconocido, la barrera hematoencefálica, originando RASGPR2 intracerebral. Si las neuronas u otras células cerebrales expresan RASGPR2, las células T que infiltran el cerebro se activan y disparan un ataque autoinmune con liberación de mediadores inflamatorios, incluyendo, entre otras citoquinas, el interferón-g. La secreción de citoquinas conduce a la activación de células inmunes del cerebro, como microglia, astrocitos y macrófagos, que degradan las vainas de mielina.
Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple
Los linfocitos B y Th, y su migración a través de la barrera hematoencefálica, parecen jugar un papel crucial en el desarrollo de la EM, por lo que la mayor parte de las inmunoterapias con Mabs se han dirigido a su eliminación citotóxica.
La figura 1 resume los Mabs disponibles en la actualidad para el tratamiento de la EM y su mecanismo de acción. En su mayor parte se administran por infusión endovenosa, normalmente con cadencia bianual, precedidos de la administración de fármacos antihistamínicos y antiinflamatorios para disminuir las posibles reacciones adversas de la infusión.
Figura 1. Anticuerpos monoclonales utilizados actualmente en el tratamiento de la EM y sus mecanismos de acción. Ocrelizumab, Rituximab, Ofatunumab y Ublitoximab destruyen los linfocitos B que expresan CD20. Alentuzumab ataca los linfocitos B y células auxiliares Th (T helper cells) que expresan CD52. Natalizumab bloquea la transmigración de estas células a través de la BHE. Opicinumab promueve la producción de oligodendrocitos productores de mielina. CD: Cluster de Diferenciación, Th: Células auxiliares T, LINGO-1: Fragmento rico en leucina y dominio de inmunoglobulina que contiene la proteína-1, OLG; Oligodendrocito, OPC: Célula precursora de oligodendrocitos. Modificado de Vogue y Alvarez (2019).
A continuación se describen, brevemente, las características de los anticuerpos más relevantes utilizados en la actualidad, su mecanismo de acción y sus reacciones adversas más habituales.
Natalizumab
Natalizumab fue el primer Mab aprobado por la Agencia Norteamericana de Drogas y Alimentos FDA (Food and Drug Administration) para el tratamiento de EM, en noviembre del 2004. Es un anticuerpo recombinante humanizado contra la integrina a4b1. Por su unión a esta integrina en linfocitos y monocitos, Natalizumab impide su interacción con la proteína VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule) de las células endoteliales, inhibiendo la transmigración de estas células a través de la BHE.
En el estudio clínico AFFIRM, Natalizumab redujo la frecuencia de recurrencia anual en un 68% y mostró una reducción de 42% en la probabilidad acumulada de discapacidad sostenida en tres meses. Su principal efecto adverso es la aparición de infección cerebral por el virus de John Cunningham, que puede ser prevenido por la detección en sangre de anticuerpos contra el virus.
Ocrelizumab
Ocrezilumab, aprobado por la FDA en Noviembre 2017, es un anticuerpo recombinante citotóxico humanizado que se une a la proteína CD20 de linfocitos circulantes, provocando su disminución drástica, o incluso su desaparición, impidiendo así su contribución a la cascada desmielinizante. Resulta principalmente útil en la EM primaria progresiva, reduciendo su progresión en un 24%. En el estudio clínico OPERA, Ocrelizumab redujo la recurrencia anual un 47%, mostrando disminuciones del 94% en las lesiones desmielinizantes que captan contraste y descensos de hasta el 77% en la aparición de nuevas lesiones detectables en T2. En la esclerosis primaria progresiva, Ocrezilumab redujo en un 24% la progresión de discapacidad a las doce semanas. Los efectos adversos más comunes incluyen las reacciones adversas a la infusión, por lo que suele recomendarse la premedicación con anti-histamínicos y anti-inflamatorios.
Rituximab
Rituximab es un Mab quimérico que se une a la proteína CD20 de linfocitos B e induce su muerte celular por apoptosis. Inicialmente recomendado para el tratamiento del linfoma non-hodkin, ha mostrado una eficacia considerable en el tratamiento de la EM. Consigue una depleción del 95% de linfocitos B, sostenida durante 24 semanas. En el estudio clínico HERMES, los pacientes tratados con Rituximab mostraron una reducción del 91% en el número de lesiones que captan contraste a las 24 semanas, descendiendo la frecuencia de ‘brotes’ en un 20%. Entre sus efectos adversos figuran eventuales reacciones a la infusión, fiebre neutropénica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, sinusitis, nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario y arritmias cardiacas.
Ofatunumab
Ofatunumab es un Mab completamente humanizado que se une a la proteína CD20 de linfocitos B, induciendo su lisis citotóxica. Está aprobado, desde 2009, por la Agencia de Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA), para el tratamiento de la leucemia linfática crónica, el linfoma no-hodkin folicular, así como en la artritis reumatoide y esclerosis múltiple, por vía subcutánea. Su epítopo diana está localizado en el bucle pequeño de CD20, cercano a la membrana y a la superficie del linfocito, una localización diferente a los epítopos alcanzados por Rituximab y Ocrelizumab. El estudio clínico MIRROR mostró una reducción del 65% en el total de lesiones captadoras de contraste en T1 MRI, tras la administración subcutánea de este anticuerpo. Sus efectos secundarios incluyen picores, urticaria, dolores de cabeza, nasofaringitis, hipersensibilad y dificultades respiratorias.
Ublituximab
Ublituximab es un nuevo Mab quimérico, modificado en su región glicosilada, con afinidad incrementada para Fcg y receptores RIIIa linfociticos, que incrementa su actividad citotóxica anti-CD20. Su tiempo de infusión es tan sólo de 1h-2h, considerablemente más corto que en las otras terapias anti-CD20. Un estudio clínico fase II, con once meses de duración, mostró una reducción del 7,67% en el volumen de las lesiones T2 MRI, con desaparición de recurrencias en el 98% de los casos durante los primeros seis meses de tratamiento. Adicionalmente, el 93% de los pacientes no mostraron confirmación de progresión en su discapacidad. Entre sus reacciones adversas se han relacionado reacciones moderadas a la infusión, dolores de cabeza, entumecimiento, catarros, náuseas, vómitos e infecciones del tracto respiratorio superior.
Alentuzumab
Alentuzumab es un anticuerpo humanizado citolítico anti-CD52 que afecta a linfocitos B, monocitos y células auxiliares Th. Se administra intravenosamente en cinco dosis diarias consecutivas de 12 mg/día y tres dosis iguales diarias consecutivas administradas un año después. Alentuzumab mostró una reducción del 54% en la tasa de recurrencia anual, sin cambios significativos en la progresión de discapacidad y una reducción del 63% en las lesiones captadoras de contraste y del 17% en lesiones con aumento de T2. Entre sus efectos secundarios destacan el riesgo incrementado de infarto cerebral y daño arterial, el desarrollo de otras enfermedades autoinmunes como tiroiditis, anemia hemolítica autoinmune o el riesgo incrementado de neoplasias de tiroides, melanoma, enfermedades linfoproliferativas e infecciones.
Opocinumab
Opocinumab es un Mab completamente humanizado dirigido a LINGO-1. Inhibiendo LINGO-1, las células precursoras de oligodendrocitos (OPcs-Oligodendrocyte Precursor Cells), pueden diferenciarse a oligodendrocitos maduros (OLC-Oligodendrocyte Cells) que remielinizan las placas de desmielinización. Opicinumab demostró, en el ensayo clínico RENEW, un aumento de 9.1 ms. en la velocidad de transmisión del impulso nervioso en pacientes con neuritis óptica, aunque no se pudieron demostrar aumentos en remielinización en 24 semanas. El estudio clínico SYNERGY evaluó la utilidad de coadministración de Opocinumab con Interferon-g, mostrando un incremento de remielinizacion con Opicinumab en dosis de 10 mg/Kg y 30 mg/Kg. Opocinumab es normalmente bien tolerado, aunque se han destacado reacciones moderadas de hipersensibilidad.
Conclusiones y perspectivas
Los procedimientos de ingeniería de anticuerpos han constituido un avance espectacular en todas las inmunoterapias, en general, y en los tratamientos de la EM en particular. Han supuesto, además, un gran progreso tecnológico, superando los procedimientos de inmunización animal y la tecnología de hibridomas. A la velocidad de aprobación actual de cuatro productos/año, aproximadamente 70 nuevos Mabs estarán disponibles en 2020, con unas ventas previstas de 125 mil millones de dólares.
Sin embargo, las terapias de la EM con Mabs, no están exentas de limitaciones. La mayor parte de los Mabs tienen una eficacia restringida y pueden presentar reacciones adversas importantes. Aumentos en la especificidad y disminución de efectos secundarios constituyen un abierto campo de mejora en el futuro.
Por otro lado, las inmunoterapias actuales involucran un reducido número de dianas, incluyendo CD20, CD52 y LINGO-1. Un aumento en el número de dianas y en el de células inmunes atacadas podrían mejorar, en el futuro, los resultados terapéuticos actuales. Todo ello requerirá un conocimiento más preciso de los mecanismos moleculares que subyacen al ataque autoinmune desmielinizante. Finalmente, la frontera actual más difícil de superar consiste en la remielinización eficaz de las lesiones. Mejoras en este aspecto, podrían conducir no sólo a ‘reducir’ o ‘detener’ el progreso de la enfermedad sino, definitivamente, a su curación.
Agradecimientos
El autor desea expresar su agradecimiento al proyecto MULTITARGET&VIEW-CM (S2017-BMD3688) financiado por la Comunidad de Madrid y a la Real Academia Nacional de Farmacia, sin cuya colaboración no hubiera resultado posible la elaboración de este artículo. También desea agradecer a D. Javier Pérez (CSIC) la elaboración profesional de la figuras.
Bibliografía
Baecher-Allan, C.; Kaskow, B. J.; Weiner, H. L. Multiple Sclerosis: Mechanisms and Inmunotherapy. Neuron (2018), 97, 742-768.
Liu, X. J.; Laurentiu, M. P.; Vitetta, E. S. Engineering therapeutic monoclonal antibodies. Inmunological Reviews (2008), 222, 9-27.
Ransohof, R. Inmune Cell Cross-Talk in multiple sclerosis. Nature (2018), 563, 194-195.
Vogue, N. V.; Álvarez, E. Monoclonal Antibodies in Mulktiple Sclerosis: Present and Future. Biomedicines (2019), 7, 20, doi 10.33090/biomedicines7010020.
Sebastián Cerdán García-Esteller
Académico de la RANF